Studie zaměřená na perfuzi myokardu a úlevu od symptomů u žen s inhibitory SGLT2 (STRONG) (STRONG)

Srdeční choroby jsou hlavní příčinou úmrtí žen i mužů. Ve studii Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) sponzorované NIH-NHLBI bylo při invazivní koronarografii zjištěno, že více než 50 % žen s angínou nemá žádné nebo minimální onemocnění koronárních tepen (CAD). Ženy s přetrvávající bolestí na hrudi, ale bez obstrukční ICHS, měly horší srdeční výsledky než asymptomatické ženy. Jeden rok po vyhodnocení indexu vykazovalo téměř 40 % symptomatických žen přetrvávající nebo zhoršující se příznaky. U pacientů s neobstrukčním onemocněním koronárních tepen (ANOCA) se může vyskytnout sekundární angina pectoris po ischemii myokardu. ANOCA je spojena se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE) ve srovnání s asymptomatickou referenční populací. Jako takoví mají pacienti s ANOCA vysokou symptomatickou zátěž a sníženou kvalitu života. Koronární mikrovaskulární dysfunkce (CMD) a vazospazmus epikardiálních tepen jsou dvě nejčastější příčiny ANOCA.

Metaanalýza celkové prevalence různých fenotypů ANOCA u ~6500 pacientů uvádí, že samotná CMD se vyskytla u 23 % pacientů, samotný koronární spasmus (epikardiální nebo mikrovaskulární) u 19 % a CMD a koronární spazmus společně u 23 % pacientů. Tato studie také uvedla, že ženy měly 1,45krát vyšší pravděpodobnost CMD než muži, což naznačuje, že příznaky ANOCA se projevují odlišně kvůli pohlaví. Rozpoznání rozdílů mezi pohlavími zdůrazňuje potřebu výzkumu specifického pro pohlaví. Ženy jsou bohužel stále nedostatečně zastoupeny v klinických studiích běžných onemocnění, jako je akutní koronární syndrom (ACS), onemocnění koronárních tepen (CAD) a srdeční selhání.

CMD je definována jako epikardiální a/nebo mikrovaskulární endoteliální a/nebo neendoteliální dysfunkce, která omezuje perfuzi myokardu, nejčastěji detekovaná jako snížená koronární průtoková rezerva (CFR). CFR, která se vypočítá jako poměr hyperemického a klidového absolutního průtoku krve myokardem, ukazuje na schopnost myokardu zvýšit průtok v reakci na stres nebo vazodilataci. Protože koronární mikrocirkulace je mimo rozlišení invazivní nebo neinvazivní koronární angiografie, je pro stanovení diagnózy CMD nezbytné přímé vyšetření koronární mikrovaskulární funkce.

Studie pozitronové emisní tomografie (PET) ukázaly, že i při vizuálně normálním PET myokardiálním perfuzním zobrazení přidává zhoršená CFR zásadní prognostickou hodnotu. Kromě toho by abnormality v mikrocirkulaci mohly vysvětlit indukovatelnou ischemii myokardu mimo účinky epikardiální koronární obstrukce a identifikovat jedince s vysokým rizikem MACE. U pacientů s velmi nízkým CFR (>1,6) ženy vykazovaly vyšší frekvenci neobstrukční ICHS, zatímco muži vykazovali vyšší frekvenci těžce obstrukční ICHS (P=0,002). Rozdílný účinek na výsledky mezi ženami a muži je zaznamenán u jedinců s velmi nízkým CFR (CFR > 1,6). (nebezpečí odhadnuté z lineární interakce CFR a pohlaví ve finálním modelu, model P < 0,001, interakce P=0,04). Zobrazování stresové perfuze CMR s vysokým rozlišením může kvantifikovat CFR jak globálně, tak mezi endokardem a epikardem. Multicentrická studie 1049 pacientů se suspektní a známou ICHS prokázala, že nižší myokardiální zátěžový myokardiální krevní průtok (MBF) a CFR pomocí CMR perfuzního mapování byly spojeny se smrtí a MACE nezávisle na jiných klinických rizikových faktorech, a to i u pacientů, kteří měli normální kvalitativní perfuzi a žádná známá obstrukční CAD. Nedávno vyvinuté in-line automatizované CMR perfuzní mapování myokardu se ukázalo jako reprodukovatelné a srovnatelné s PET a lze jej snadno kombinovat do klinických pracovních postupů. Hodnoty normálních rozsahů CFR v této studii jsou srovnatelné s předchozími studiemi provedenými jinými technikami, které se pohybovaly od 2,7±0,3 do 4,2±1,0. Předchozí studie prokázala práh CFR 2,19 s vynikající specificitou pro detekci CMD se senzitivitou 95 % (95 % CI: 83 % až 99 %), specificitou 72 % (95 % CI: 52 % až 87 %), přesnost 85 % (95% CI: 75 % až 92 %), pozitivní prediktivní hodnota 82 % (95 % CI: 72 % až 89 %) a negativní prediktivní hodnota 91 % (95 % CI: 72 % až 98 %).

Potenciální mechanismy CMD se zdají být heterogenní. Nová souvislost mezi zánětem a abnormalitami koronární vazomotoriky je dále podpořena zjištěním, že koronární vazokonstrikce v reakci na acetylcholin (ACh) u pacientů s časnou ICHS byla větší v segmentech koronárních tepen s infiltrací makrofágy a bez proliferace vasa vasorum aditivním způsobem, než bez nich, což ukazuje na důležitou roli zánětu a proliferace vasa vasorum v patogenezi CAD. Kromě toho byly u žen s anginou pectoris, ale bez stenózy koronární tepny omezující průtok, zaznamenány významné asociace mezi CMD nezávislými na endotelu, mnoha zánětlivými biomarkery a srdeční diastolickou dysfunkcí, což dále podporuje úlohu systémového zánětu u CMD i HFpEF a také poskytuje poznatky do potenciálních mechanismů, které jsou základem patofyziologie HFpEF.

Ačkoli malé studie naznačovaly přínosy inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), aspirinu a statinů, chybí vhodně navržené klinické výsledky studií, které by poskytly informace o terapii založené na důkazech na základě strategií mechanismů. Bylo prokázáno, že inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), nová třída léků schválených pro léčbu diabetu, mají významný vliv na kardiovaskulární příhody. Nedávné klinické studie prokázaly, že SGLT2i snižuje MACE, zabraňuje hospitalizacím se srdečním selháním (HF). Mnoho z těchto zjištění bylo neočekávaných a podnítilo významný mechanistický výzkum ke zlepšení porozumění této třídě léků. Nová doporučení navrhují použití SGLT2i u symptomatických pacientů s chronickým srdečním selháním ke snížení hospitalizace a kardiovaskulární mortality, bez ohledu na diabetes 2. typu. Přesné základní mechanismy těchto účinků však zůstávají do značné míry neznámé.

V preklinických modelech infarktu myokardu Dapagliflozin prokázal útlum srdeční fibrózy a zlepšil srdeční funkci a remodelaci. Dále bylo prokázáno, že empagliflozin zlepšuje koronární mikrovaskulární funkci a zvyšuje srdeční výdej u myší, což dokazuje zvýšený průtok koronární krve a změna frakční oblasti komor, jak bylo prokázáno ultrazvukovým zobrazením. Preklinická data navrhla řadu mechanismů, kterými může SGLT2is potenciálně zmírnit mikrovaskulární a endoteliální dysfunkci, včetně produkce oxidu dusnatého, oxidačního stresu, zánětu, mitochondriální funkce, životaschopnosti buněk, nepříznivých vazoaktivních parakrinních faktorů z tukové tkáně, mimo jiné. Studie in vivo prokázaly, že inhibitory SGLT2 zmírňují endoteliální dysfunkci potlačením zánětu. Steven a kol. popsali snížení exprese zánětlivých molekul, jako je interferon-γ, cyklooxygenáza-2 a indukovatelná NO syntáza po inhibici SGLT2. Podobným způsobem se také uvádí, že dapagliflozin snižuje několik cirkulujících zánětlivých markerů. Kromě toho studie in vitro uvádějí supresi TNFa. Předchozí studie ukázaly, že inhibice SGLT2 snížila cirkulující hladiny chemokinu 2 s motivem C-C (CCL2), IL-6 a faktoru nekrózy nádorů (TNF)a u myší s deficitem ApoE. Dopad inhibice SGLT2 na systémové markery zánětu však nebyl u lidí hodnocen.

VÝZNAM A DOPAD Ženská ischemická choroba srdeční (ICHS) se liší od mužů a ženy mají jedinečný fenotyp méně kalcifikovaných lézí a více neobstrukční choroby. Významný počet pacientů s příznaky nemá obstrukční stenózu koronární tepny. Tento stav se nazývá ANOCA. Pacienti s ANOCA mají vysokou symptomatickou zátěž a sníženou kvalitu života. Pacienti s ANOCA uvádějí časté zameškání v práci a pracovní omezení, což naznačuje podstatný ekonomický dopad, jak uvádí skupina v UVA. Jedním z navrhovaných mechanismů přispívajících k ANOCA je CMD. Stále více se uznává, že CMD je častější u žen. Neexistují žádné randomizované, kontrolované výsledné studie testující léčebné strategie přizpůsobené různým cestám, které nebyly provedeny; navrhované studie jsou proto v souladu s nenaplněnou naléhavou potřebou nových nových terapií zaměřených na mikrocirkulaci, konkrétně u žen s podezřením nebo potvrzenou ischemickou chorobou srdeční, zejména u mladých, které mají menší aterosklerózu než muži a menší prevalenci obstrukční ICHS. Kvantitativní měření průtoku krve myokardem pomocí stresové CMR je zvláštní odborností Centra kardiovaskulárního zobrazování na University of Virginia (UVA) a naší výzkumné skupiny.

SGLT2i je třída léků schválených pro léčbu diabetu. Bylo však prokázáno, že významně prospívají kardiovaskulárním příhodám. Mnoho z těchto zjištění bylo neočekávaných a podnítilo významný mechanistický výzkum ke zlepšení porozumění této třídě. Nedávné studie však ukazují, že možné mechanismy kardiovaskulárního přínosu pravděpodobně nesouvisí se zlepšenou kontrolou glykémie. Tyto výhody zahrnovaly snížení systémového zánětu. Proto v tomto návrhu bude studován dopad SGLT2i na systémový zánět a jak zlepšuje koronární mikrovaskulární funkci pozorovanou na zvířecích modelech.

INOVACE Tato studie se zaměří na novou studovanou populaci a novou terapii. U žen vyšetřovaných pro ischemii myokardu je pravděpodobnější, že budou mít neobstrukční ICHS, a zde je CMD relevantní. Zacílení na symptomatické ženy s ischemií a neobstrukční ICHS je jednoznačně naléhavou potřebou. Tato skupina pacientů s problémem invalidity také vynakládá náklady na zdravotní péči podobné mnoha pacientům s obstrukční ICHS. CMD byla historicky nedostatečně uznávána a léčena. V důsledku toho CMD v posledních letech vyvolala značný zájem v komunitě klinického a základního vědeckého výzkumu.

Inovativní diagnostická metoda. Tradičně v neinvazivní diagnostice CMD dominovalo PET zobrazení. Kvantitativní CMR s vysokým rozlišením pro kvantifikaci průtoku krve koronárním myokardem a rezistence myokardu jsou vyvíjeny pro diagnostiku CMD a přidání nové další složky do našeho projektu a umožní nám prozkoumat potenciální klinickou indikaci pro sledování možných terapií CMD.

Inovativní možnost léčby. V současnosti zůstává strategie léčby pacientů s ANOCA a CMD nejasná kvůli absenci randomizovaných studií srovnávajících terapie ke snížení nežádoucích srdečních příhod a dostupná data jsou omezena na kohortové studie. Neexistují žádné terapeutické možnosti specificky pro léčbu CMD. Naše studie bude testovat, zda terapie SGLT2i zlepšuje koronární průtok krve a kvalitu života u žen s ANOCA. Výsledky také přispějí k pochopení mechanistického účinku této nové třídy léků na mikrovaskulární onemocnění a další hlavní chorobné stavy, jako je inzulínová rezistence.

PŘEDBĚŽNÉ STUDIE Hodnota zátěže CMR s vysokým rozlišením při hodnocení ICHS. Studijní tým prokázal, že zobrazení perfuze myokardu s vysokým rozlišením a pokrytím celého srdce má dobrý diagnostický výkon s citlivostí 84 % (95% interval spolehlivosti [CI], 0,60-0,96), specificita 81,8 % [95% CI, 0,59-0,94], a přesnost 82 % [0,67-0,92] při identifikaci obstrukční ICHS.) Tyto údaje byly prezentovány na 25. výročním vědeckém zasedání Společnosti pro kardiovaskulární magnetickou rezonanci v roce 2022. CMR perfuzní zobrazování u subjektů s rizikovými faktory pro CMD s neobstrukční ICHS. Studijní tým již dříve prokázal, že průtok krve myokardem měřený plně kvantitativním CMR perfuzním zobrazením je snížen u subjektů s rizikovými faktory pro CMD s neobstrukční ICHS ve srovnání se zdravými kontrolami. U pacientů s rizikovými faktory pro CMD, oba CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) a stresová perfuze myokardu (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) byly sníženy ve srovnání s kontrolami.

Toto místo provádí studii proveditelnosti, kde jsou přijímáni potenciální pacienti s ANOCA (NCT05762952). Předběžná data ukazují trend ke zlepšení CFR po terapii, redukci epikardiální tukové tkáně a snížení zánětlivých markerů. Dále bylo zjištěno, že protokol generování makrofágů z PBMC ze základní návštěvy prvních tří pacientů. Morfologicky existují jasné rozdíly ve velikosti mezi MCSF stimulovanými a nestimulovanými makrofágy. Podobně toto místo provedlo enzymatické imunotesty (ELISA) na sekretované TNF- a IL-1β z těchto makrofágů po další stimulaci LPS a ATP a prokázalo, že stimulované makrofágy secernují mnohem větší množství TNF-α a IL-1β (obr. 3B-C)

CELKOVÝ NÁVRH STUDIE Tato jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie je navržena tak, aby vyhodnotila rezervu koronárního průtoku a kvalitu života po léčbě SGLT2i ve srovnání s placebem u symptomatických žen s neobstrukční ICHS (ANOCA) a CMD. Přijaté ženy (n=150 celkem) budou klinicky stabilní, s anginou pectoris nebo ekvivalentními příznaky, bez známek obstrukční epikardiální ICHS (stenóza > 50 %) invazivní katetrizací nebo koronární počítačovou tomografií (CCTA) nebo FFR/CT-FFR > 0,8 během předchozích dvou let a diagnóza CMD definovaná CFR <2 podle CMR. Budou splňovat příslušná kritéria pro zařazení a vyloučení uvedená v tabulce 1. Populace studie bude zahrnovat pacienty s diabetem 2. typu i bez něj, protože se zdá, že přínosy SGLT2i jsou nezávislé na glykemickém účinku. Obrázek 4. Celkový design studie. Účastníci studie obdrží základní standardní péči, přičemž 75 dostávalo SGLT2i a 75 dostávalo placebo léčbu po dobu 12 týdnů. Účastníci podstoupí dvě zátěžové studie CMR, včetně základní linie, 12 týdnů po léčbě a tři odběry krve na začátku, šest a 12 týdnů po léčbě SGLT2i. Všech 150 účastníků podstoupí dotazníky k měření kvality života pomocí následujících dotazníků: Rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění u žen, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose skóre dušnosti, GAD 7 a PHQ8 metriky na začátku, 6 týdnů a 12 týdnů po léčbě.

Po screeningu způsobilosti, informovaném souhlasu a randomizačních procedurách studijním týmem budou účastníci následovat po 6 a 12 týdnech a další testování, jak je popsáno dále v protokolu.