Studio mirato alla perfusione miocardica e al sollievo dei sintomi nelle donne con inibitori SGLT2 (STRONG) (STRONG)

Le malattie cardiache sono la principale causa di morte tra donne e uomini. Nello studio Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) sponsorizzato dall'NIH-NHLBI, è stato riscontrato che più del 50% delle donne con angina avevano una malattia coronarica (CAD) assente o minima all'angiografia coronarica invasiva. Le donne con dolore toracico persistente ma senza IHD ostruttiva avevano esiti cardiaci peggiori rispetto alle donne asintomatiche. Un anno dopo la valutazione dell’indice, quasi il 40% delle donne sintomatiche mostrava sintomi persistenti o in peggioramento. L'angina secondaria all'ischemia miocardica può verificarsi nei pazienti con malattia coronarica non ostruttiva (ANOCA). L’ANOCA è associato ad un aumento del rischio di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) rispetto ad una popolazione di riferimento asintomatica. Pertanto, i pazienti con ANOCA presentano un elevato carico di sintomi e una ridotta qualità della vita. La disfunzione microvascolare coronarica (CMD) e il vasospasmo delle arterie epicardiche sono le due cause più comuni di ANOCA.

Una meta-analisi della prevalenza totale di diversi fenotipi di ANOCA in circa 6500 pazienti ha riportato che la sola CMD si è verificata nel 23% dei pazienti, lo spasmo coronarico (epicardico o microvascolare) da solo nel 19% e la CMD e lo spasmo coronarico insieme si sono verificati nel 23% dei pazienti. Questo studio ha inoltre riportato che le donne avevano 1,45 volte più probabilità di avere la CMD rispetto agli uomini, indicando che i sintomi dell’ANOCA si presentano in modo diverso a seconda del sesso. Il riconoscimento delle differenze sessuali accentua la necessità di una ricerca specifica per sesso. Sfortunatamente, le donne rimangono sottorappresentate negli studi clinici su malattie comuni come la sindrome coronarica acuta (ACS), la malattia coronarica (CAD) e l’insufficienza cardiaca.

La CMD è definita come disfunzione endoteliale e/o non endoteliale epicardica e/o microvascolare che limita la perfusione miocardica, il più delle volte rilevata come ridotta riserva di flusso coronarico (CFR). Il CFR, che è calcolato come il rapporto tra il flusso sanguigno miocardico assoluto iperemico e quello a riposo, indica la capacità del miocardio di aumentare il flusso in risposta allo stress o alla vasodilatazione. Poiché la microcircolazione coronarica va oltre la risoluzione dell'angiografia coronarica invasiva o non invasiva, è necessario l'interrogatorio diretto della funzione microvascolare coronarica per stabilire la diagnosi di CMD.

Gli studi sulla tomografia a emissione di positroni (PET) hanno dimostrato che anche nell'imaging di perfusione miocardica PET visivamente normale, la CFR compromessa aggiunge un valore prognostico essenziale. Inoltre, anomalie nella microcircolazione potrebbero spiegare l’ischemia miocardica inducibile oltre gli effetti dell’ostruzione coronarica epicardica e identificare individui ad alto rischio di MACE. Nei pazienti con CFR molto basso (>1,6), le donne hanno mostrato una frequenza più alta di CAD non ostruttiva, mentre gli uomini hanno mostrato una frequenza più alta di CAD gravemente ostruttiva (P=0,002). Un effetto differenziale sui risultati tra donne e uomini è notato negli individui con CFR molto basso (CFR> 1,6) (rischio stimato dall'interazione lineare di CFR e sesso nel modello finale, modello P <0,001, interazione P=0,04). L'imaging di perfusione da stress CMR ad alta risoluzione può quantificare la CFR sia a livello globale che tra l'endocardio e l'epicardio. Uno studio multicentrico su 1.049 pazienti con CAD sospetta e nota ha dimostrato che un flusso sanguigno miocardico (MBF) e un CFR inferiori mediante stress miocardico mediante mappatura di perfusione CMR erano associati a morte e MACE indipendentemente da altri fattori di rischio clinico, anche in pazienti con perfusione qualitativa normale e nessuna CAD ostruttiva nota. La mappatura della perfusione miocardica automatizzata CMR in linea recentemente sviluppata ha dimostrato di essere riproducibile e paragonabile alla PET e può essere facilmente combinata nei flussi di lavoro clinici. I valori degli intervalli CFR normali in questo studio sono paragonabili a studi precedenti condotti con altre tecniche che variavano da 2,7±0,3 a 4,2±1,0. Uno studio precedente ha mostrato una soglia CFR di 2,19 con un'eccellente specificità per il rilevamento della CMD con una sensibilità del 95% (IC 95%: da 83% a 99%), specificità del 72% (IC 95%: da 52% a 87%), accuratezza dell'85% (IC 95%: da 75% a 92%), valore predittivo positivo dell'82% (IC 95%: da 72% a 89%) e valore predittivo negativo del 91% (IC 95%: da 72% a 98 %).

I potenziali meccanismi della CMD sembrano essere eterogenei. Il nuovo legame tra infiammazione e anomalie della vasomozione coronarica è ulteriormente supportato dai risultati secondo cui la vasocostrizione coronarica in risposta all'acetilcolina (ACh) nei pazienti con CAD precoce era maggiore nei segmenti dell'arteria coronaria con che senza infiltrazione di macrofagi e proliferazione dei vasa vasorum in modo additivo, indicando un ruolo importante dell’infiammazione e della proliferazione dei vasa vasorum nella patogenesi della CAD. Inoltre, associazioni significative tra CMD endotelio-indipendente, molti biomarcatori infiammatori e disfunzione diastolica cardiaca sono state notate nelle donne con angina ma senza stenosi dell'arteria coronaria limitante il flusso, supportando ulteriormente il ruolo dell'infiammazione sistemica sia nella CMD che nell'HFpEF, oltre a fornire approfondimenti nei potenziali meccanismi alla base della fisiopatologia dell'HFpEF.

Sebbene piccoli studi abbiano suggerito benefici dagli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), dall’aspirina e dalle statine, mancano studi sui risultati clinici adeguatamente progettati per informare terapie basate sull’evidenza basate su strategie di meccanismo. È stato dimostrato che gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i), una nuova classe di farmaci approvati per il trattamento del diabete, hanno un impatto significativo sugli eventi cardiovascolari. Recenti studi clinici hanno dimostrato che SGLT2i riduce i MACE e previene i ricoveri per insufficienza cardiaca (HF). Molte di queste scoperte erano inaspettate e hanno stimolato una sostanziale ricerca sui meccanismi per migliorare la comprensione di questa classe di farmaci. Nuove raccomandazioni suggeriscono l’uso di SGLT2i nei pazienti sintomatici con scompenso cardiaco cronico per ridurre l’ospedalizzazione e la mortalità cardiovascolare, indipendentemente dal diabete di tipo 2. Gli esatti meccanismi alla base di questi effetti, tuttavia, rimangono in gran parte sconosciuti.

In modelli preclinici di infarto miocardico, Dapagliflozin ha dimostrato un’attenuazione della fibrosi cardiaca e un miglioramento della funzione e del rimodellamento cardiaco. Inoltre, è stato dimostrato che empagliflozin migliora la funzione microvascolare coronarica e aumenta la gittata cardiaca nei topi, come evidenziato dall’aumento del flusso sanguigno coronarico e dal cambiamento frazionato dell’area ventricolare, come dimostrato dall’imaging ecografico. I dati preclinici hanno proposto una varietà di meccanismi attraverso i quali SGLT2 può potenzialmente attenuare la disfunzione microvascolare ed endoteliale, tra cui la produzione di ossido nitrico, lo stress ossidativo, l'infiammazione, la funzione mitocondriale, la vitalità cellulare, i fattori paracrini vasoattivi avversi del tessuto adiposo, tra gli altri. Studi in vivo hanno documentato che gli inibitori SGLT2 attenuano la disfunzione endoteliale sopprimendo l’infiammazione. Steven et al. riportato una riduzione nell'espressione di molecole infiammatorie come l'interferone-γ, la cicloossigenasi-2 e la NO sintasi inducibile dopo l'inibizione di SGLT2. In modo simile, è stato riportato anche che Dapagliflozin riduce diversi marcatori infiammatori circolanti. Inoltre, studi in vitro hanno riportato la soppressione del TNFα. Studi precedenti hanno dimostrato che l’inibizione di SGLT2 riduceva i livelli circolanti della chemochina 2 del motivo CC (CCL2), IL-6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF)α nei topi ApoEficienti. Tuttavia, l’impatto dell’inibizione del SGLT2 sui marcatori sistemici dell’infiammazione non è stato valutato nell’uomo.

SIGNIFICATO E IMPATTO La cardiopatia ischemica (IHD) delle donne differisce da quella degli uomini e le donne hanno un fenotipo unico con lesioni meno calcificate e una malattia più non ostruttiva. Un numero significativo di pazienti con sintomi non presenta stenosi coronarica ostruttiva. Questa condizione è chiamata ANOCA. I pazienti con ANOCA hanno un elevato carico di sintomi e una ridotta qualità della vita. I pazienti con ANOCA riferiscono frequenti assenze dal lavoro e limitazioni lavorative, suggerendo un impatto economico sostanziale, come riportato dal gruppo dell'UVA. Un meccanismo proposto per contribuire all'ANOCA è il CMD. Vi è un crescente riconoscimento del fatto che la CMD è più diffusa nelle donne. Non esistono studi randomizzati e controllati sui risultati che testano strategie di trattamento adattate ai diversi percorsi che non sono stati eseguiti; pertanto, gli studi proposti sono coerenti con un bisogno urgente e insoddisfatto di nuove terapie mirate alla microcircolazione, in particolare nelle donne con cardiopatia ischemica sospetta o confermata, soprattutto da giovani, che hanno meno aterosclerosi rispetto agli uomini e una minore prevalenza di CAD ostruttiva. La misurazione quantitativa del flusso sanguigno miocardico con la CMR da stress è una competenza particolare del Centro di imaging cardiovascolare dell'Università della Virginia (UVA) e del nostro gruppo di ricerca.

Gli SGLT2i sono una classe di farmaci approvati per il trattamento del diabete. Tuttavia, è stato dimostrato che apportano benefici significativi agli eventi cardiovascolari. Molti di questi risultati erano imprevisti e hanno stimolato una sostanziale ricerca meccanicistica per migliorare la comprensione di questa classe. Tuttavia, studi recenti mostrano che è improbabile che i possibili meccanismi di beneficio cardiovascolare siano correlati al miglioramento del controllo glicemico. Questi benefici includevano una riduzione dell’infiammazione sistemica. Pertanto, in questa proposta, verrà studiato l'impatto di SGLT2i sull'infiammazione sistemica e il modo in cui migliora la funzione microvascolare coronarica osservata in modelli animali.

INNOVAZIONE Questo studio si concentrerà su una nuova popolazione di studio e su una nuova terapia. Le donne sottoposte ad indagine per ischemia miocardica hanno maggiori probabilità di avere una CAD non ostruttiva e in questo caso la CMD è rilevante. Mirare alle donne sintomatiche con ischemia e CAD non ostruttiva è chiaramente una necessità urgente. Questo gruppo di pazienti con un problema invalidante sostiene anche costi sanitari simili a molti pazienti con CAD ostruttiva. La CMD è stata storicamente sottoriconosciuta e sottotrattata. Di conseguenza, negli ultimi anni, la CMD ha suscitato un notevole interesse nella comunità della ricerca scientifica di base e clinica.

Metodo diagnostico innovativo. Tradizionalmente, la diagnosi non invasiva della CMD è stata dominata dall’imaging PET. Sono in fase di sviluppo CMR quantitativi ad alta risoluzione per quantificare il flusso sanguigno miocardico coronarico e la resistenza miocardica per diagnosticare la CMD e aggiungere una nuova componente aggiuntiva al nostro progetto e ci consentirà di esplorare una potenziale indicazione clinica per monitorare possibili terapie per la CMD.

Opzione di trattamento innovativa. Al momento, la strategia di gestione per i pazienti con ANOCA e CMD rimane poco chiara a causa dell’assenza di studi randomizzati che confrontino le terapie per ridurre gli eventi cardiaci avversi, e i dati disponibili sono limitati agli studi di coorte. Non esistono opzioni terapeutiche specifiche per il trattamento della CMD. Il nostro studio valuterà se la terapia SGLT2i migliora il flusso sanguigno coronarico e la qualità della vita nelle donne con ANOCA. I risultati contribuiranno inoltre a comprendere l'effetto meccanicistico di questa nuova classe di farmaci sulle malattie microvascolari e su altri stati patologici importanti come la resistenza all'insulina.

STUDI PRELIMINARI Valore CMR da stress ad alta risoluzione nella valutazione dell'IHD. Il team di studio ha dimostrato che l'imaging della perfusione miocardica ad alta risoluzione con copertura dell'intero cuore ha una buona prestazione diagnostica con una sensibilità dell'84% (intervallo di confidenza [CI] al 95%, 0,60-0,96), specificità dell'81,8% [IC 95%, 0,59-0,94], e precisione dell'82% [0,67-0,92] nell'identificazione di CAD ostruttiva.) Questi dati sono stati presentati alla 25a sessione scientifica annuale della Società per la risonanza magnetica cardiovascolare nel 2022. Imaging di perfusione CMR in soggetti con fattori di rischio per CMD con CAD non ostruttiva. Il team di studio ha precedentemente dimostrato che il flusso sanguigno miocardico misurato mediante imaging di perfusione CMR completamente quantitativo è ridotto nei soggetti con fattori di rischio per CMD con CAD non ostruttiva rispetto ai controlli sani. Nei pazienti con fattori di rischio per CMD, sia il CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2.763,19]), p < 0,001) e la perfusione miocardica da stress (2,65 ± 0,62 ml/min/g, contro 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) erano ridotte rispetto ai controlli.

Il sito sta conducendo uno studio di fattibilità in cui vengono reclutati potenziali pazienti con ANOCA (NCT05762952). I dati preliminari dimostrano una tendenza verso il miglioramento della CFR dopo la terapia, la riduzione del tessuto adiposo epicardico e la diminuzione dei marcatori infiammatori. Inoltre, è stato stabilito che un protocollo di generazione di macrofagi da PBMC parte dalla visita basale dei primi tre pazienti. Morfologicamente, ci sono chiare differenze di dimensioni tra i macrofagi stimolati e non stimolati con MCSF. Allo stesso modo, il sito ha condotto test immunoenzimatici (ELISA) su TNF- e IL-1β secreti da questi macrofagi dopo ulteriore stimolazione con LPS e ATP e ha dimostrato che i macrofagi stimolati secernono quantità molto maggiori di TNF-α e IL-1β (Figura 3B-C)

DISEGNO COMPLESSIVO DELLO STUDIO Questo studio monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è progettato per valutare la riserva di flusso coronarico e la qualità della vita dopo la terapia con SGLT2i rispetto al placebo in donne sintomatiche con CAD non ostruttiva (ANOCA) e CMD. Le donne reclutate (n = 150 in totale) saranno clinicamente stabili, con angina o sintomi equivalenti, senza evidenza di CAD epicardico ostruttivo (stenosi > 50%) mediante cateterismo invasivo o angiografia con tomografia computerizzata coronarica (CCTA) o FFR/CT-FFR > 0,8 nei due anni precedenti e diagnosi CMD definita da CFR <2 mediante CMR. Soddisferanno i criteri di inclusione ed esclusione appropriati descritti nella Tabella 1. La popolazione in studio includerà pazienti con e senza diabete di tipo 2, poiché i benefici di SGLT2i sembrano essere indipendenti dall'effetto glicemico. Figura 4. Disegno generale dello studio. I partecipanti allo studio riceveranno lo standard di cura di base, con 75 che riceveranno SGLT2i e 75 che riceveranno un trattamento con placebo per 12 settimane. I partecipanti saranno sottoposti a due studi CMR da stress, incluso il basale, 12 settimane dopo il trattamento e tre prelievi di sangue al basale, a sei e 12 settimane dopo il trattamento SGLT2i. Tutti i 150 partecipanti saranno sottoposti a questionari per misurare la qualità della vita utilizzando i seguenti questionari: Fattori di rischio di malattie cardiovascolari nelle donne, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose dispnea score, GAD 7 e le metriche PHQ8 al basale, 6 settimane e 12 settimane dopo il trattamento.

Dopo lo screening di idoneità, il consenso informato e le procedure di randomizzazione da parte del team di studio, i partecipanti seguiranno a 6 e 12 settimane e altri test come descritto più avanti nel protocollo.