SGLT2 억제제를 사용하는 여성의 심근 관류 및 증상 완화를 목표로 하는 연구(STRONG) (STRONG)

심장병은 여성과 남성의 주요 사망 원인입니다. NIH-NHLBI가 후원하는 여성 허혈 증후군 평가(WISE) 연구에서 협심증이 있는 여성의 50% 이상이 침습적 관상동맥 조영술에서 관상동맥 질환(CAD)이 없거나 최소인 것으로 나타났습니다. 지속적인 흉통이 있지만 폐쇄성 IHD가 없는 여성은 증상이 없는 여성보다 심장 결과가 더 나빴습니다. 지표 평가 1년 후, 증상이 있는 여성의 거의 40%가 증상이 지속되거나 악화되는 것으로 나타났습니다. 심근허혈로 인한 이차적인 협심증은 비폐쇄성 관상동맥질환(ANOCA) 환자에게서 발생할 수 있습니다. ANOCA는 무증상 참고 집단에 비해 주요 심장 이상사례(MACE)의 위험 증가와 관련이 있습니다. 이처럼 ANOCA 환자는 증상 부담이 높고 삶의 질이 저하됩니다. 관상동맥 미세혈관 기능장애(CMD)와 심외막 동맥의 혈관경련은 ANOCA의 가장 흔한 두 가지 원인입니다.

~6,500명의 환자에서 ANOCA의 다양한 표현형의 총 유병률에 대한 메타 분석에 따르면 CMD 단독은 23%, 관상동맥 경련(심외막 또는 미세혈관) 단독은 19%, CMD와 관상동맥 경련이 함께 발생한 경우는 23%였습니다. 환자의. 이 연구에서는 또한 여성이 남성보다 CMD를 가질 확률이 1.45배 더 높다고 보고했는데, 이는 ANOCA 증상이 성별에 따라 다르게 나타나는 것을 나타냅니다. 성별 차이에 대한 인식은 성별에 따른 연구의 필요성을 강조합니다. 불행하게도 급성 관상동맥 증후군(ACS), 관상동맥 질환(CAD), 심부전과 같은 일반적인 질병에 대한 임상 시험에서 여성은 여전히 ​​과소 대표되고 있습니다.

CMD는 심근 관류를 제한하는 심외막 및/또는 미세혈관 내피 및/또는 비내피 기능 장애로 정의되며, 가장 흔히 감소된 관상동맥 혈류량(CFR)으로 감지됩니다. 휴식기 절대 심근 혈류에 대한 충혈 비율로 계산되는 CFR은 스트레스나 혈관 확장에 반응하여 심근의 흐름을 증가시키는 능력을 나타냅니다. 관상동맥 미세순환은 침습적 또는 비침습적 관상동맥 조영술의 분해능을 넘어서기 때문에 CMD 진단을 확립하기 위해서는 관상동맥 미세혈관 기능에 대한 직접적인 조사가 필요합니다.

양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 따르면 시각적으로 정상적인 PET 심근 관류 영상에서도 손상된 CFR이 필수적인 예후 가치를 더하는 것으로 나타났습니다. 또한 미세순환의 이상은 심외막 관상동맥 폐쇄의 영향을 넘어 유도성 심근 허혈을 설명할 수 있으며 MACE 위험이 높은 개인을 식별할 수 있습니다. CFR이 매우 낮은(>1.6) 환자의 경우, 여성은 비폐쇄성 CAD의 빈도가 더 높았고, 남성은 심각한 폐쇄성 CAD의 빈도가 더 높았습니다(P=0.002). CFR이 매우 낮은 개인(CFR >1.6)에서 여성과 남성 간의 결과에 대한 차별적인 효과가 나타납니다. (최종 모델에서 CFR과 성별의 선형 상호 작용으로부터 추정된 위험, 모델 P < 0.001, 상호 작용 P=0.04). 고해상도 CMR 스트레스 관류 영상은 전체적으로 그리고 심장내막과 심외막 사이의 CFR을 정량화할 수 있습니다. CAD가 의심되거나 알려진 환자 1,049명을 대상으로 한 다기관 연구에서 낮은 심근 스트레스 심근 혈류(MBF) 및 CMR 관류 매핑에 의한 CFR은 정상적인 질적 관류 및 정상적인 관류를 보이는 환자에서도 다른 임상 위험 요인과 관계없이 사망 및 MACE와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 알려진 방해 CAD가 없습니다. 최근 개발된 인라인 자동 CMR 심근 관류 매핑은 PET와 재현 가능하고 비교할 수 있는 것으로 나타났으며 임상 작업 흐름에 쉽게 결합할 수 있습니다. 본 연구의 정상 CFR 범위 값은 2.7±0.3~4.2±1.0 범위의 다른 기술을 사용한 이전 연구와 유사합니다. 이전 연구에서는 민감도 95%(95% CI: 83% ~ 99%), 특이도 72%(95% CI: 52% ~ 87%)로 CMD를 검출하는 탁월한 특이성과 함께 CFR 역치 2.19를 보여주었습니다. 정확도 85%(95% CI: 75%~92%), 양성 예측도 82%(95% CI: 72%~89%), 음성 예측도 91%(95% CI: 72%~98) %).

CMD의 잠재적 메커니즘은 이질적인 것으로 보입니다. 염증과 관상 동맥 혈관 운동 이상 사이의 새로운 연관성은 초기 CAD 환자의 아세틸콜린(ACh)에 대한 반응으로 인한 관상 동맥 수축이 추가 방식으로 대식세포 침윤 및 맥관 증식이 없는 관상 동맥 분절에서 더 컸다는 발견에 의해 더욱 뒷받침됩니다. 이는 CAD의 발병 기전에서 염증 및 혈관 혈관 증식의 중요한 역할을 나타냅니다. 더욱이, 협심증이 있지만 혈류 제한 관상동맥 협착증이 없는 여성에서 내피 독립적 CMD, 많은 염증성 바이오마커 및 심장 이완기 기능 장애 사이의 중요한 연관성이 확인되었으며, 이는 CMD와 HFpEF 모두에서 전신 염증의 역할을 뒷받침할 뿐만 아니라 통찰력을 제공합니다. HFpEF의 병태생리학의 기초가 되는 잠재적인 메커니즘에 대해 알아봅니다.

소규모 시험에서 ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 아스피린 및 스타틴의 이점이 제안되었지만, 메커니즘 전략에 기반한 치료법을 근거로 알리기 위해 적절하게 설계된 임상 결과 시험이 부족합니다. 당뇨병 치료용으로 승인된 새로운 계열의 약물인 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)가 심혈관 사건에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 최근 임상 시험에서는 SGLT2i가 MACE를 감소시키고 심부전(HF) 입원을 예방한다는 사실이 입증되었습니다. 이러한 발견 중 다수는 예상하지 못한 것이며 이러한 종류의 약물에 대한 이해를 향상시키기 위한 실질적인 메커니즘 연구를 자극했습니다. 새로운 권장사항에서는 제2형 당뇨병에 관계없이 입원 및 심혈관 사망률을 줄이기 위해 증상이 있는 만성 심부전 환자에게 SGLT2i를 사용하는 것이 좋습니다. 그러나 이러한 효과의 근간을 이루는 정확한 기본 메커니즘은 아직 거의 알려져 있지 않습니다.

심근경색의 전임상 모델에서 다파글리플로진은 심장 섬유증의 약화와 심장 기능 및 리모델링의 개선을 입증했습니다. 또한, 엠파글리플로진은 마우스에서 관상동맥 미세혈관 기능을 개선하고 심박출량을 증가시키는 것으로 나타났는데, 이는 초음파 영상에서 입증된 바와 같이 관상동맥 혈류 증가 및 심실 부분 면적 변화로 입증되었습니다. 전임상 데이터는 SGLT2is가 산화질소 생성, 산화 스트레스, 염증, 미토콘드리아 기능, 세포 생존력, 지방 조직의 유해한 혈관 활성 측분비 인자 등을 포함하여 미세혈관 및 내피 기능 장애를 잠재적으로 약화시킬 수 있는 다양한 메커니즘을 제안했습니다. 생체 내 연구에서는 SGLT2 억제제가 염증을 억제하여 내피 기능 장애를 약화시키는 것으로 나타났습니다. Stevenet al. SGLT2 억제 후 인터페론-γ, 사이클로옥시게나제-2 및 유도성 NO 합성효소와 같은 염증 분자의 발현이 감소한다고 보고했습니다. 유사한 방식으로, 다파글리플로진도 여러 순환 염증 표지자를 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 또한, 시험관 내 연구에서는 TNF α 억제가 보고되었습니다. 이전 연구에서는 SGLT2 억제가 ApoEdeficient 마우스에서 CC 모티프 케모카인 2(CCL2), IL-6 및 종양 괴사 인자(TNF)α의 순환 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 염증의 전신 마커에 대한 SGLT2 억제의 영향은 인간에서 평가되지 않았습니다.

의의 및 영향 여성의 허혈성 심장 질환(IHD)은 남성의 것과 다르며, 여성은 석회화 병변이 적고 비폐쇄성 질환이 더 많은 독특한 표현형을 가지고 있습니다. 증상이 있는 환자의 상당수는 폐쇄성 관상동맥 협착증이 없습니다. 이 상태를 ANOCA라고 합니다. ANOCA 환자는 증상 부담이 높고 삶의 질이 저하됩니다. ANOCA 환자는 업무 및 업무 제한으로 인해 시간이 자주 누락된다고 보고하며, 이는 UVA 그룹이 보고한 바와 같이 상당한 경제적 영향을 시사합니다. ANOCA에 기여하는 제안된 메커니즘 중 하나는 CMD입니다. CMD가 여성에게 더 널리 퍼져 있다는 인식이 증가하고 있습니다. 아직 수행되지 않은 다양한 경로에 맞춰진 치료 전략을 테스트하는 무작위 대조 결과 시험은 없습니다. 따라서 제안된 연구는 특히 남성보다 죽상동맥경화증이 적고 폐쇄성 관상동맥질환의 유병률이 낮은 젊은 여성, 특히 허혈성 심장질환이 의심되거나 확인된 여성의 경우 미세순환을 표적으로 삼는 새로운 새로운 치료법에 대한 충족되지 않은 시급한 요구와 일치합니다. 스트레스 CMR을 사용하여 심근 혈류를 정량적으로 측정하는 것은 버지니아 대학교(UVA) 심혈관 영상 센터와 우리 연구 그룹의 특별한 전문 기술입니다.

SGLT2i는 당뇨병 치료용으로 승인된 약물 계열입니다. 그러나 심혈관 사건에 상당한 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견 중 다수는 예상하지 못한 것이며 이 클래스에 대한 이해를 향상시키기 위한 실질적인 기계론적 연구를 자극했습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 심혈관 혜택의 가능한 메커니즘은 혈당 조절 개선과 관련이 없을 가능성이 높습니다. 이러한 이점에는 전신 염증 감소가 포함되었습니다. 따라서 본 제안에서는 SGLT2i가 전신 염증에 미치는 영향과 동물 모델에서 관찰된 관상동맥 미세혈관 기능을 어떻게 개선하는지 연구할 것입니다.

혁신 이 연구는 새로운 연구 집단과 새로운 치료법에 중점을 둘 것입니다. 심근 허혈에 대한 조사를 받는 여성은 비폐쇄성 CAD를 가질 가능성이 더 높으며 여기서는 CMD가 관련됩니다. 허혈과 비폐쇄성 CAD가 있는 증상이 있는 여성을 대상으로 하는 것은 분명히 시급한 요구입니다. 장애 문제가 있는 이 환자 그룹은 폐쇄성 CAD를 사용하는 많은 환자와 유사한 의료 비용을 발생시킵니다. CMD는 역사적으로 과소 인식되고 과소 치료되어 왔습니다. 따라서 최근 몇 년 동안 CMD는 임상 및 기초 과학 연구 커뮤니티에서 상당한 관심을 불러일으켰습니다.

혁신적인 진단 방법. 전통적으로 CMD의 비침습적 진단은 PET 영상이 지배적이었습니다. 관상동맥 심근 혈류 및 심근 저항을 정량화하는 정량적 고해상도 CMR은 CMD를 진단하고 프로젝트에 새로운 추가 구성 요소를 추가하기 위해 개발되고 있으며 CMD에 대한 가능한 치료법을 모니터링하기 위한 잠재적인 임상 적응증을 탐색할 수 있게 해줍니다.

혁신적인 치료 옵션. 현재 ANOCA 및 CMD 환자에 대한 관리 전략은 심장 부작용을 줄이기 위한 치료법을 비교하는 무작위 시험이 없기 때문에 불분명하며 이용 가능한 데이터는 코호트 연구로 제한됩니다. CMD를 치료하기 위한 특별한 치료 옵션은 없습니다. 우리 연구에서는 SGLT2i 치료가 ANOCA를 앓고 있는 여성의 관상동맥 혈류와 삶의 질을 향상시키는지 여부를 테스트할 것입니다. 결과는 또한 미세혈관 질환 및 인슐린 저항성과 같은 기타 주요 질병 상태에 대한 이 새로운 약물 계열의 기계적 효과를 이해하는 데 도움이 될 것입니다.

예비 연구 IHD 평가에서 고해상도 스트레스 CMR 값. 연구팀은 심장 전체를 커버하는 고해상도 심근관류영상이 민감도 84%(95% 신뢰구간[CI], 0.60~0.96)로 좋은 진단 성능을 보이는 것으로 나타났다. 특이도 81.8% [95% CI, 0.59-0.94], 폐쇄성 CAD 식별 정확도는 82%[0.67-0.92]입니다.) 이 데이터는 2022년 심혈관자기공명학회 제25차 연례 과학 세션에서 발표되었습니다. 비폐쇄성 CAD를 사용하는 CMD의 위험 요인이 있는 피험자의 CMR 관류 영상. 연구팀은 이전에 완전 정량적 CMR 관류 영상으로 측정한 심근 혈류가 건강한 대조군에 비해 비폐쇄 CAD를 사용하는 CMD 위험 요인이 있는 피험자에서 감소한다는 것을 입증했습니다. CMD 위험 인자가 있는 환자의 경우 CFR(2.21[1.95,2.69] 대 2.93[2.763.19]), p < 0.001) 및 스트레스 심근 관류(2.65 ± 0.62 ml/min/g, vs. 3.17 ± 0.49 ml/min/g p < 0.002)는 대조군과 비교하여 감소했습니다.

해당 사이트에서는 ANOCA(NCT05762952) 유망 환자를 모집하는 타당성 조사를 진행하고 있습니다. 예비 데이터는 치료 후 CFR 개선, 심외막 지방 조직 감소, 염증 지표 감소 경향을 보여줍니다. 또한, 처음 3명의 환자의 기본 방문부터 PBMC로부터 대식세포 생성 프로토콜이 확립되었습니다. 형태학적으로, MCSF 자극 및 비자극 대식세포 사이에는 크기에 명확한 차이가 있습니다. 마찬가지로, 이 사이트는 LPS와 ATP로 추가 자극을 준 후 이들 대식세포에서 분비된 TNF- 및 IL-1β에 대해 효소 결합 면역분석(ELISA)을 수행했으며 자극된 대식세포가 훨씬 더 많은 양의 TNF-α 및 IL-1β를 분비한다는 것을 입증했습니다(그림 3B-C)

전반적인 연구 설계 이 단일 센터, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구는 비폐쇄성 CAD(ANOCA) 및 CMD 증상이 있는 여성을 대상으로 SGLT2i 치료 후 관상동맥 예비력과 삶의 질을 위약과 비교하여 평가하기 위해 설계되었습니다. 모집된 여성(n=150 총)은 침습적 카테터 삽입 또는 관상동맥 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술(CCTA) 또는 FFR/CT-FFR에 의한 폐쇄성 심외막 CAD(협착증 > 50%)의 증거 없이 협심증 또는 이와 동등한 증상이 있고 임상적으로 안정적입니다. > 지난 2년 이내에 0.8, CMR에 의해 CFR <2로 정의된 CMD 진단. 이는 표 1에 자세히 설명된 적절한 포함 및 제외 기준을 충족합니다. SGLT2i의 이점은 혈당 효과와 무관한 것으로 나타나기 때문에 연구 모집단에는 제2형 당뇨병이 있는 환자와 없는 환자가 모두 포함됩니다. 그림 4. 전반적인 연구 설계. 연구 참가자는 75명이 SGLT2i를 받고 75명이 위약 치료를 12주 동안 받는 등 배경 표준 치료를 받게 됩니다. 참가자들은 기준선, 치료 후 12주, 기준선에서 SGLT2i 치료 후 6주 및 12주차의 3회 혈액 채취를 포함하여 두 가지 스트레스 CMR 연구를 받게 됩니다. 150명의 참가자 모두 다음 설문지를 사용하여 삶의 질을 측정하는 설문지를 받게 됩니다: 여성의 심혈관 질환 위험 요인, EQ-5D-3L, Duke 활동 상태 목록, 수정된 Morisky 의학 척도, 시애틀 협심증 설문지, 장미 호흡곤란 점수, GAD 7 , 그리고 치료 후 기준선, 6주 및 12주에 PHQ8 지표를 사용합니다.

연구 팀의 적격성 심사, 사전 동의 및 무작위 배정 절차 후 참가자는 6주, 12주에 후속 조치를 취하고 프로토콜의 뒷부분에 설명된 기타 테스트를 받게 됩니다.