Étude ciblant la perfusion myocardique et le soulagement des symptômes chez les femmes présentant des inhibiteurs du SGLT2 (STRONG) (STRONG)

Les maladies cardiaques sont la principale cause de décès chez les femmes et les hommes. Dans l'étude WISE (Women's Ischemia Syndrome Evaluation), parrainée par le NIH-NHLBI, plus de 50 % des femmes souffrant d'angine de poitrine ne souffraient pas ou peu de maladie coronarienne (MAC) à l'angiographie coronarienne invasive. Les femmes souffrant de douleurs thoraciques persistantes mais sans IHD obstructive présentaient des résultats cardiaques plus graves que les femmes asymptomatiques. Un an après l'évaluation de l'index, près de 40 % des femmes symptomatiques présentaient des symptômes persistants ou s'aggravant. Une angine secondaire à une ischémie myocardique peut survenir chez les patients atteints de maladie coronarienne non obstructive (ACNOA). L'ACNOA est associée à un risque accru d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) par rapport à une population de référence asymptomatique. En tant que tels, les patients atteints de l’ACNOA présentent une charge de symptômes élevée et une qualité de vie réduite. La dysfonction microvasculaire coronarienne (DMC) et le vasospasme des artères épicardiques sont les deux causes les plus fréquentes de l'ACNOA.

Une méta-analyse de la prévalence totale de différents phénotypes de l'ACNOA chez environ 6 500 patients a rapporté que la CMD seule est survenue chez 23 % des patients, le spasme coronarien (épicardique ou microvasculaire) seul chez 19 %, et la CMD et le spasme coronarien sont survenus ensemble chez 23 % de patients. Cette étude a également rapporté que les femmes étaient 1,45 fois plus susceptibles de souffrir de DMC que les hommes, ce qui indique que les symptômes de l'ACNOA se présentent différemment en fonction du sexe. La reconnaissance des différences entre les sexes accentue la nécessité de mener des recherches spécifiques au sexe. Malheureusement, les femmes restent sous-représentées dans les essais cliniques sur des maladies courantes comme le syndrome coronarien aigu (SCA), la maladie coronarienne (MAC) et l'insuffisance cardiaque.

La CMD est définie comme un dysfonctionnement épicardique et/ou microvasculaire endothélial et/ou non endothélial qui limite la perfusion myocardique, le plus souvent détecté comme une réserve de débit coronaire réduite (CFR). Le CFR, qui est calculé comme le rapport entre le débit sanguin myocardique hyperémique et absolu au repos, indique la capacité du myocarde à augmenter le débit en réponse au stress ou à la vasodilatation. Étant donné que la microcirculation coronarienne dépasse la résolution de l'angiographie coronarienne invasive ou non invasive, un examen direct de la fonction microvasculaire coronarienne est nécessaire pour établir le diagnostic de DMC.

Des études de tomographie par émission de positons (TEP) ont montré que même dans l'imagerie de perfusion myocardique TEP visuellement normale, une altération du CFR ajoute une valeur pronostique essentielle. De plus, des anomalies de la microcirculation pourraient expliquer une ischémie myocardique inductible au-delà des effets de l'obstruction coronarienne épicardique et identifier les individus présentant un risque élevé de MACE. Chez les patients avec un CFR très faible (>1,6), les femmes présentaient une fréquence plus élevée de coronaropathie non obstructive, tandis que les hommes présentaient une fréquence plus élevée de coronaropathie sévèrement obstructive (P = 0,002). Un effet différentiel sur les résultats entre les femmes et les hommes est noté chez les individus ayant un létalité très faible (létalité > 1,6). (danger estimé à partir de l'interaction linéaire du CFR et du sexe dans le modèle final, modèle P < 0,001, interaction P = 0,04). L’imagerie de perfusion de stress CMR haute résolution peut quantifier le CFR à la fois globalement et entre l’endocarde et l’épicarde. Une étude multicentrique portant sur 1 049 patients atteints de coronaropathie suspectée et connue a montré qu'un débit sanguin myocardique (MBF) et un CFR inférieurs par cartographie de perfusion CMR étaient associés au décès et au MACE, indépendamment d'autres facteurs de risque cliniques, même chez les patients ayant une perfusion qualitative normale et aucune coronaropathie obstructive connue. La cartographie automatisée en ligne de la perfusion myocardique CMR récemment développée s'est avérée reproductible et comparable à la TEP, et peut être facilement combinée dans les flux de travail cliniques. Les valeurs normales des plages de CFR dans cette étude sont comparables aux études antérieures réalisées avec d'autres techniques qui allaient de 2,7 ± 0,3 à 4,2 ± 1,0. Une étude antérieure a montré un seuil de CFR de 2,19 avec une excellente spécificité pour détecter les CMD avec une sensibilité de 95 % (IC à 95 % : 83 % à 99%), une spécificité de 72 % (IC à 95 % : 52 % à 87%), précision de 85 % (IC à 95 % : 75 % à 92 %), valeur prédictive positive de 82 % (IC à 95 % : 72 % à 89 %) et valeur prédictive négative de 91 % (IC à 95 % : 72 % à 98). %).

Les mécanismes potentiels de la CMD semblent hétérogènes. Le nouveau lien entre l'inflammation et les anomalies de vasomotion coronarienne est en outre étayé par les découvertes selon lesquelles la vasoconstriction coronarienne en réponse à l'acétylcholine (ACh) chez les patients atteints de coronaropathie précoce était plus importante dans les segments de l'artère coronaire avec que sans infiltration de macrophages et prolifération des vasa vasorum de manière additive, indiquant un rôle important de l'inflammation et de la prolifération des vasa vasorum dans la pathogenèse de la coronaropathie. De plus, des associations significatives entre la CMD indépendante de l'endothélium, de nombreux biomarqueurs inflammatoires et un dysfonctionnement diastolique cardiaque ont été notées chez les femmes souffrant d'angine de poitrine mais sans sténose de l'artère coronaire limitant le débit, confirmant ainsi le rôle de l'inflammation systémique dans la CMD et l'HFpEF, tout en fournissant des informations. dans les mécanismes potentiels sous-jacents à la physiopathologie de l’HFpEF.

Bien que de petits essais aient suggéré les avantages des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), de l'aspirine et des statines, il y a un manque d'essais cliniques correctement conçus pour éclairer une thérapie fondée sur des preuves fondées sur des stratégies de mécanisme. Il a été démontré que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2i), une nouvelle classe de médicaments approuvés pour le traitement du diabète, ont un impact significatif sur les événements cardiovasculaires. Des essais cliniques récents ont démontré que le SGLT2i réduit le MACE et prévient les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC). Bon nombre de ces découvertes étaient inattendues et ont stimulé d’importantes recherches mécanistiques visant à améliorer la compréhension de cette classe de médicaments. De nouvelles recommandations suggèrent d’utiliser le SGLT2i chez les patients symptomatiques atteints d’IC chronique afin de réduire les hospitalisations et la mortalité cardiovasculaire, quel que soit le diabète de type 2. Les mécanismes sous-jacents exacts à l’origine de ces effets restent cependant largement inconnus.

Dans des modèles précliniques d'infarctus du myocarde, la dapagliflozine a démontré une atténuation de la fibrose cardiaque et une amélioration de la fonction et du remodelage cardiaques. De plus, il a été démontré que l'empagliflozine améliore la fonction microvasculaire coronarienne et augmente le débit cardiaque chez la souris, comme en témoignent l'augmentation du débit sanguin coronaire et la modification fractionnée de la surface ventriculaire, comme le démontre l'imagerie échographique. Les données précliniques ont proposé divers mécanismes par lesquels le SGLT2is peut potentiellement atténuer le dysfonctionnement microvasculaire et endothélial, notamment la production d'oxyde nitrique, le stress oxydatif, l'inflammation, la fonction mitochondriale, la viabilité cellulaire, les facteurs paracrines vasoactifs indésirables du tissu adipeux, entre autres. Des études in vivo ont montré que les inhibiteurs du SGLT2 atténuent le dysfonctionnement endothélial en supprimant l'inflammation. Steven et coll. ont rapporté une réduction de l'expression de molécules inflammatoires telles que l'interféron-γ, la cyclooxygénase-2 et la NO synthase inductible après l'inhibition du SGLT2. De la même manière, la dapagliflozine réduirait également plusieurs marqueurs inflammatoires circulants. De plus, des études in vitro ont rapporté une suppression du TNF α. Des études antérieures ont montré que l’inhibition du SGLT2 réduisait les niveaux circulants de chimiokine 2 à motif C-C (CCL2), d’IL-6 et de facteur de nécrose tumorale (TNF)α chez les souris ApoEdeficient. Cependant, l'impact de l'inhibition du SGLT2 sur les marqueurs systémiques de l'inflammation n'a pas été évalué chez l'homme.

SIGNIFICATION ET IMPACT La cardiopathie ischémique (CI) chez la femme diffère de celle chez l'homme, et les femmes ont un phénotype unique de lésions moins calcifiées et de maladie plus non obstructive. Un nombre important de patients présentant des symptômes ne présentent pas de sténose coronarienne obstructive. Cette condition est appelée ACNOA. Les patients atteints de l’ACNOA ont une charge symptomatique élevée et une qualité de vie réduite. Les patients de l'ACNOA signalent des absences fréquentes du travail et des limitations de travail, ce qui suggère un impact économique substantiel, comme l'a rapporté le groupe de l'UVA. Un mécanisme proposé contribuant à l’ACNOA est le CMD. Il est de plus en plus reconnu que la DMC est plus répandue chez les femmes. Il n'existe pas d'essais randomisés et contrôlés testant des stratégies de traitement adaptées à différentes voies qui n'ont pas été réalisées ; par conséquent, les études proposées correspondent à un besoin urgent non satisfait de nouveaux traitements nouveaux ciblant la microcirculation, en particulier chez les femmes présentant une cardiopathie ischémique suspectée ou confirmée, en particulier lorsqu'elles sont jeunes, qui ont moins d'athérosclérose que les hommes et une prévalence moindre de coronaropathie obstructive. La mesure quantitative du flux sanguin myocardique avec le CMR de stress est une expertise particulière du Centre d'imagerie cardiovasculaire de l'Université de Virginie (UVA) et de notre groupe de recherche.

Les SGLT2i sont une classe de médicaments approuvés pour le traitement du diabète. Cependant, il a été démontré qu’ils bénéficient de manière significative aux événements cardiovasculaires. Beaucoup de ces découvertes étaient inattendues et ont stimulé d’importantes recherches mécanistes pour améliorer la compréhension de cette classe. Cependant, des études récentes montrent qu’il est peu probable que d’éventuels mécanismes bénéfiques cardiovasculaires soient liés à un meilleur contrôle glycémique. Ces avantages comprenaient une réduction de l’inflammation systémique. Par conséquent, dans cette proposition, l'impact du SGLT2i sur l'inflammation systémique et comment il améliore la fonction microvasculaire coronaire observée dans les modèles animaux sera étudié.

INNOVATION Cette étude se concentrera sur une nouvelle population d'étude et une nouvelle thérapie. Les femmes faisant l’objet d’une investigation pour ischémie myocardique sont plus susceptibles de souffrir d’une coronaropathie non obstructive, et ici, la CMD est pertinente. Cibler les femmes symptomatiques souffrant d'ischémie et de coronaropathie non obstructive est clairement un besoin urgent. Ce groupe de patients présentant un problème invalidant encourt également des coûts de santé similaires à ceux de nombreux patients atteints de coronaropathie obstructive. La CMD a toujours été sous-reconnue et sous-traitée. En conséquence, ces dernières années, le CMD a suscité un intérêt considérable dans la communauté de la recherche clinique et fondamentale.

Méthode de diagnostic innovante. Traditionnellement, le diagnostic non invasif de la DMC a été dominé par l'imagerie TEP. Des CMR quantitatifs à haute résolution pour quantifier le flux sanguin coronarien du myocarde et la résistance myocardique sont en cours de développement pour diagnostiquer la CMD et ajouter un nouveau composant supplémentaire à notre projet et nous permettront d'explorer une indication clinique potentielle pour surveiller les thérapies possibles pour la CMD.

Option de traitement innovante. À l'heure actuelle, la stratégie de prise en charge des patients atteints de l'ACNOA et du CMD reste floue en raison de l'absence d'essais randomisés comparant les thérapies visant à réduire les événements cardiaques indésirables, et les données disponibles sont limitées aux études de cohorte. Il n’existe aucune option thérapeutique spécifique pour traiter la CMD. Notre étude testera si la thérapie SGLT2i améliore le flux sanguin coronarien et la qualité de vie des femmes atteintes de l'ACNOA. Les résultats contribueront également à comprendre l'effet mécaniste de cette nouvelle classe de médicaments sur les maladies microvasculaires et d'autres états pathologiques majeurs tels que la résistance à l'insuline.

ÉTUDES PRÉLIMINAIRES Valeur CMR de stress haute résolution dans l'évaluation de l'IHD. L'équipe d'étude a montré que l'imagerie de perfusion myocardique à haute résolution avec couverture du cœur entier présente de bonnes performances diagnostiques avec une sensibilité de 84 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,60-0,96), spécificité de 81,8 % [IC 95 %, 0,59-0,94], et précision de 82 % [0,67-0,92] dans l'identification d'une coronaropathie obstructive.) Ces données ont été présentées lors de la 25e session scientifique annuelle de la Society for Cardiovascular Magnetic Resonance en 2022. Imagerie de perfusion CMR chez les sujets présentant des facteurs de risque de CMD avec coronaropathie non obstructive. L'équipe d'étude a précédemment démontré que le flux sanguin myocardique mesuré par imagerie de perfusion CMR entièrement quantitative est réduit chez les sujets présentant des facteurs de risque de DMC avec coronaropathie non obstructive par rapport aux témoins sains. Chez les patients présentant des facteurs de risque de DMC, le CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) et la perfusion myocardique de stress (2,65 ± 0,62 ml/min/g, contre 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) ont été réduites par rapport aux témoins.

Le site mène une étude de faisabilité où des patients potentiels avec l'ACNOA (NCT05762952) sont recrutés. Les données préliminaires démontrent une tendance à l'amélioration du CFR après le traitement, à la réduction du tissu adipeux épicardique et à la diminution des marqueurs inflammatoires. De plus, il a été établi qu'un protocole de génération de macrophages à partir des PBMC à partir de la visite de référence des trois premiers patients. Morphologiquement, il existe de nettes différences de taille entre les macrophages stimulés et non stimulés par le MCSF. De même, le site a réalisé des tests immuno-enzymatiques (ELISA) sur le TNF- et l'IL-1β sécrétés par ces macrophages après une stimulation supplémentaire avec du LPS et de l'ATP et a démontré que les macrophages stimulés sécrètent des quantités bien plus importantes de TNF-α et d'IL-1β (Figure 3B-C)

CONCEPTION GLOBALE DE L'ÉTUDE Cette étude monocentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo est conçue pour évaluer la réserve de débit coronarien et la qualité de vie après un traitement par SGLT2i par rapport au placebo chez les femmes symptomatiques atteintes de coronaropathie non obstructive (ACNOA) et de CMD. Les femmes recrutées (n = 150 au total) seront cliniquement stables, souffrant d'angine de poitrine ou de symptômes équivalents, sans signe de coronaropathie épicardique obstructive (sténose > 50 %) par cathétérisme invasif ou angiographie coronarienne par tomodensitométrie (CCTA) ou FFR/CT-FFR > 0,8 au cours des deux années précédentes et diagnostic de CMD défini par un CFR <2 par CMR. Ils répondront aux critères d'inclusion et d'exclusion appropriés détaillés dans le tableau 1. La population étudiée comprendra des patients avec et sans diabète de type 2, car les bénéfices du SGLT2i semblent être indépendants de l'effet glycémique. Figure 4. Conception globale de l'étude. Les participants à l'étude recevront des soins de base, 75 d'entre eux recevant le SGLT2i et 75 recevant un traitement placebo pendant 12 semaines. Les participants subiront deux études CMR sur le stress, y compris au départ, 12 semaines après le traitement et trois prises de sang au départ, à six et 12 semaines après le traitement SGLT2i. Les 150 participants seront soumis à des questionnaires pour mesurer la qualité de vie à l'aide des questionnaires suivants : facteurs de risque de maladie cardiovasculaire chez les femmes, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose dyspnea score, GAD 7. et les mesures PHQ8 au départ, 6 semaines et 12 semaines après le traitement.

Après vérification de l'éligibilité, consentement éclairé et procédures de randomisation par l'équipe d'étude, les participants feront un suivi à 6 et 12 semaines et d'autres tests comme décrit plus loin dans le protocole.