Estudo visando perfusão miocárdica e alívio de sintomas em mulheres com inibidores de SGLT2 (FORTE) (STRONG)

As doenças cardíacas são a principal causa de morte entre mulheres e homens. No estudo Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE), patrocinado pelo NIH-NHLBI, descobriu-se que mais de 50% das mulheres com angina tinham nenhuma ou mínima doença arterial coronariana (DAC) na angiografia coronária invasiva. Mulheres com dor torácica persistente, mas sem DIC obstrutiva, tiveram piores resultados cardíacos do que mulheres assintomáticas. Um ano após a avaliação do índice, quase 40% das mulheres sintomáticas apresentaram sintomas persistentes ou agravados. Angina secundária à isquemia miocárdica pode ocorrer em pacientes com doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA). ANOCA está associada a um risco aumentado de eventos cardíacos adversos maiores (MACE) em comparação com uma população de referência assintomática. Como tal, os pacientes com ANOCA apresentam uma elevada carga de sintomas e uma qualidade de vida reduzida. A disfunção microvascular coronariana (DMC) e o vasoespasmo das artérias epicárdicas são as duas causas mais comuns de ANOCA.

Uma meta-análise da prevalência total de diferentes fenótipos de ANOCA em aproximadamente 6.500 pacientes relatou que DMC isoladamente ocorreu em 23% dos pacientes, espasmo coronariano (epicárdico ou microvascular) isoladamente em 19%, e DMC e espasmo coronariano juntos ocorreram em 23% de pacientes. Este estudo também relatou que as mulheres tinham 1,45 vezes mais probabilidade de ter TMC do que os homens, indicando que os sintomas da ANOCA se apresentam de forma diferente devido ao sexo. O reconhecimento das diferenças sexuais acentua a necessidade de investigação específica sobre cada sexo. Infelizmente, as mulheres continuam sub-representadas em ensaios clínicos de doenças comuns como síndrome coronária aguda (SCA), doença arterial coronária (DAC) e insuficiência cardíaca.

A DMC é definida como disfunção endotelial e/ou não endotelial epicárdica e/ou microvascular que limita a perfusão miocárdica, mais frequentemente detectada como redução da reserva de fluxo coronariano (RFC). A CFR, que é calculada como a razão entre o fluxo sanguíneo miocárdico hiperêmico e absoluto em repouso, indica a capacidade do miocárdio de aumentar o fluxo em resposta ao estresse ou à vasodilatação. Como a microcirculação coronária está além da resolução da angiografia coronária invasiva ou não invasiva, é necessária a interrogação direta da função microvascular coronária para estabelecer o diagnóstico de DMC.

Estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) demonstraram que mesmo em imagens de perfusão miocárdica PET visualmente normais, a CFR prejudicada agrega valor prognóstico essencial. Além disso, anormalidades na microcirculação poderiam explicar a isquemia miocárdica induzível além dos efeitos da obstrução coronariana epicárdica e identificar indivíduos com alto risco de MACE. Em pacientes com CFR muito baixo (>1,6), as mulheres apresentaram maior frequência de DAC não obstrutiva, enquanto os homens apresentaram maior frequência de DAC gravemente obstrutiva (P=0,002). Um efeito diferencial nos resultados entre mulheres e homens é observado em indivíduos com CFR muito baixo (CFR >1,6) (risco estimado a partir da interação linear de CFR e sexo no modelo final, modelo P < 0,001, interação P=0,04). A imagem de perfusão de estresse por RMC de alta resolução pode quantificar a CFR tanto globalmente quanto entre o endocárdio e o epicárdio. Um estudo multicêntrico de 1.049 pacientes com DAC suspeita e conhecida mostrou que menor estresse miocárdico, fluxo sanguíneo miocárdico (MBF) e CFR por mapeamento de perfusão CMR foram associados com morte e MACE independente de outros fatores de risco clínicos, mesmo em pacientes que tinham perfusão qualitativa normal e sem DAC obstrutiva conhecida. O mapeamento de perfusão miocárdica CMR automatizado em linha recentemente desenvolvido demonstrou ser reprodutível e comparável ao PET, e pode ser facilmente combinado em fluxos de trabalho clínicos. Os valores normais dos intervalos de CFR neste estudo são comparáveis ​​a estudos anteriores por outras técnicas que variaram de 2,7±0,3 a 4,2±1,0. Um estudo anterior mostrou um limiar de CFR de 2,19 com excelente especificidade para detecção de TMC com sensibilidade de 95% (IC 95%: 83% a 99%), especificidade de 72% (IC 95%: 52% a 87%), precisão de 85% (IC 95%: 75% a 92%), valor preditivo positivo de 82% (IC 95%: 72% a 89%) e valor preditivo negativo de 91% (IC 95%: 72% a 98 %).

Os mecanismos potenciais do TMC parecem ser heterogêneos. A nova ligação entre inflamação e anomalias da vasomotricidade coronária é ainda apoiada pelos resultados de que a vasoconstrição coronária em resposta à acetilcolina (ACh) em pacientes com DAC precoce foi maior em segmentos de artéria coronária com do que sem infiltração de macrófagos e proliferação de vasa vasorum de forma aditiva, indicando um importante papel da inflamação e da proliferação de vasa vasorum na patogênese da DAC. Além disso, associações significativas entre DMC independente do endotélio, muitos biomarcadores inflamatórios e disfunção diastólica cardíaca foram observadas em mulheres com angina, mas sem estenose arterial coronariana limitante de fluxo, apoiando ainda mais o papel da inflamação sistêmica tanto na DMC quanto na ICFEP, além de fornecer insights em potenciais mecanismos subjacentes à fisiopatologia da ICFEP.

Embora pequenos ensaios tenham sugerido benefícios dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), aspirina e estatinas, há uma falta de ensaios clínicos de resultados adequadamente concebidos para informar terapêuticas baseadas em evidências baseadas em estratégias de mecanismo. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2i), uma nova classe de medicamentos aprovados para o tratamento do diabetes, demonstraram ter um impacto significativo nos eventos cardiovasculares. Ensaios clínicos recentes demonstraram que o SGLT2i reduz MACE e previne hospitalizações por insuficiência cardíaca (IC). Muitas dessas descobertas foram imprevistas e estimularam pesquisas mecanicistas substanciais para melhorar a compreensão desta classe de medicamentos. Novas recomendações sugerem o uso de SGLT2i em pacientes sintomáticos com IC crônica para reduzir a hospitalização e a mortalidade cardiovascular, independentemente do diabetes tipo 2. Os mecanismos exatos subjacentes a estes efeitos, no entanto, permanecem em grande parte desconhecidos.

Em modelos pré-clínicos de infarto do miocárdio, a dapagliflozina demonstrou atenuação da fibrose cardíaca e melhora da função e remodelação cardíaca. Além disso, foi demonstrado que a empagliflozina melhora a função microvascular coronária e aumenta o débito cardíaco em ratinhos, conforme evidenciado pelo aumento do fluxo sanguíneo coronário e pela alteração fracionada da área ventricular, conforme demonstrado por imagens ultrassonográficas. Dados pré-clínicos propuseram uma variedade de mecanismos pelos quais o SGLT2is pode potencialmente atenuar a disfunção microvascular e endotelial, incluindo produção de óxido nítrico, estresse oxidativo, inflamação, função mitocondrial, viabilidade celular, fatores parácrinos vasoativos adversos do tecido adiposo, entre outros. Estudos in vivo documentaram que os inibidores de SGLT2 atenuam a disfunção endotelial ao suprimir a inflamação. Steven et al. relataram uma redução na expressão de moléculas inflamatórias como interferon-γ, ciclooxigenase-2 e NO sintase induzível após inibição do SGLT2. De maneira semelhante, também foi relatado que a dapagliflozina reduz vários marcadores inflamatórios circulantes. Além disso, estudos in vitro relataram supressão do TNF α. Estudos anteriores mostraram que a inibição do SGLT2 reduziu os níveis circulantes de quimiocina 2 do motivo CC (CCL2), IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF) α em camundongos deficientes em ApoE. Contudo, o impacto da inibição do SGLT2 nos marcadores sistêmicos de inflamação não foi avaliado em humanos.

SIGNIFICADO E IMPACTO A doença cardíaca isquêmica (DIC) feminina difere da masculina, e as mulheres têm um fenótipo único de lesões menos calcificadas e mais doença não obstrutiva. Um número significativo de pacientes com sintomas não apresenta estenose obstrutiva da artéria coronária. Esta condição é denominada ANOCA. Pacientes com ANOCA apresentam alta carga de sintomas e redução da qualidade de vida. Pacientes com ANOCA relatam frequentes faltas ao trabalho e limitações de trabalho, sugerindo um impacto econômico substancial, conforme relatado pelo grupo da UVA. Um mecanismo proposto que contribui para a ANOCA é o CMD. Há um reconhecimento crescente de que o TMC é mais prevalente em mulheres. Não existem ensaios clínicos randomizados e controlados que testem estratégias de tratamento adaptadas a diferentes vias que não tenham sido realizadas; portanto, os estudos propostos são consistentes com uma necessidade urgente não atendida de novas terapias direcionadas à microcirculação, especificamente em mulheres com suspeita ou confirmação de doença isquêmica do coração, especialmente quando jovens, que têm menos aterosclerose do que os homens e menor prevalência de DAC obstrutiva. Medir quantitativamente o fluxo sanguíneo miocárdico com RMC de estresse é uma especialidade particular do Centro de Imagens Cardiovasculares da Universidade da Virgínia (UVA) e de nosso grupo de pesquisa.

SGLT2i é uma classe de medicamentos aprovados para o tratamento do diabetes. No entanto, foi demonstrado que eles beneficiam significativamente os eventos cardiovasculares. Muitas dessas descobertas foram imprevistas e estimularam pesquisas mecanicistas substanciais para melhorar a compreensão desta classe. No entanto, estudos recentes mostram que é pouco provável que possíveis mecanismos de benefício cardiovascular estejam relacionados com a melhoria do controlo glicémico. Esses benefícios incluíram a redução da inflamação sistêmica. Portanto, nesta proposta, será estudado o impacto do SGLT2i na inflamação sistêmica e como ele melhora a função microvascular coronariana observada em modelos animais.

INOVAÇÃO Este estudo se concentrará em uma nova população de estudo e em uma nova terapia. Mulheres sob investigação de isquemia miocárdica têm maior probabilidade de apresentar DAC não obstrutiva e aqui o DMC é relevante. Visar mulheres sintomáticas com isquemia e DAC não obstrutiva é claramente uma necessidade urgente. Este grupo de pacientes com um problema incapacitante também incorre em custos de saúde semelhantes a muitos com DAC obstrutiva. O TMC tem sido historicamente sub-reconhecido e sub-tratado. Assim, nos últimos anos, o DMC gerou um interesse substancial na comunidade de pesquisa clínica e científica básica.

Método diagnóstico inovador. Tradicionalmente, o diagnóstico não invasivo de DMC tem sido dominado pela imagem PET. A RMC quantitativa de alta resolução para quantificar o fluxo sanguíneo miocárdico coronário e a resistência miocárdica está sendo desenvolvida para diagnosticar DMC e adicionar um novo componente adicional ao nosso projeto e nos permitirá explorar uma indicação clínica potencial para monitorar possíveis terapias para DMC.

Opção de tratamento inovadora. Atualmente, a estratégia de manejo para pacientes com ANOCA e DMC permanece obscura devido à ausência de ensaios randomizados comparando terapias para reduzir eventos cardíacos adversos, e os dados disponíveis são limitados a estudos de coorte. Não existem opções terapêuticas específicas para tratar o TMC. Nosso estudo testará se a terapia com SGLT2i melhora o fluxo sanguíneo coronariano e a qualidade de vida em mulheres com ANOCA. Os resultados também contribuirão para a compreensão do efeito mecanicista desta nova classe de medicamentos nas doenças microvasculares e em outras doenças importantes, como a resistência à insulina.

ESTUDOS PRELIMINARES Valor da RMC de estresse de alta resolução na avaliação da DIC. A equipe do estudo demonstrou que a imagem de perfusão miocárdica de alta resolução com cobertura de todo o coração tem um bom desempenho diagnóstico com uma sensibilidade de 84% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,60-0,96), especificidade de 81,8% [IC 95%, 0,59-0,94], e precisão de 82% [0,67-0,92] na identificação de DAC obstrutiva.) Esses dados foram apresentados na 25ª Sessão Científica Anual da Society for Cardiovascular Magnetic Resonance em 2022. Imagem de perfusão por RMC em indivíduos com fatores de risco para DMC com DAC não obstrutiva. A equipe do estudo demonstrou anteriormente que o fluxo sanguíneo miocárdico medido por imagens de perfusão CMR totalmente quantitativas é reduzido em indivíduos com fatores de risco para DMC com DAC não obstrutiva em comparação com controles saudáveis. Em pacientes com fatores de risco para TMC, tanto CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) e a perfusão miocárdica de estresse (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) foram reduzidas em comparação aos controles.

O site está conduzindo um estudo de viabilidade onde pacientes prospectivos com ANOCA (NCT05762952) são recrutados. Dados preliminares demonstram uma tendência de melhora da RFC após a terapia, redução do tecido adiposo epicárdico e diminuição dos marcadores inflamatórios. Além disso, foi estabelecido um protocolo de geração de macrófagos a partir de PBMCs a partir da visita inicial dos três primeiros pacientes. Morfologicamente, existem diferenças claras de tamanho entre os macrófagos estimulados e não estimulados por MCSF. Da mesma forma, o site conduziu imunoensaios enzimáticos (ELISAs) em TNF- e IL-1β secretados por esses macrófagos após estimulação adicional com LPS e ATP e demonstrou que macrófagos estimulados secretam quantidades muito maiores de TNF-α e IL-1β (Figura 3B-C)

DESENHO GERAL DO ESTUDO Este estudo unicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi projetado para avaliar a reserva de fluxo coronário e a qualidade de vida após a terapia com SGLT2i em comparação com placebo em mulheres sintomáticas com DAC não obstrutiva (ANOCA) e DMC. As mulheres recrutadas (n=150 no total) estarão clinicamente estáveis, com angina ou sintomas equivalentes, sem evidência de DAC epicárdica obstrutiva (estenose > 50%) por cateterismo invasivo ou angiotomografia coronariana (CCTA) ou FFR/CT-FFR > 0,8 nos últimos dois anos e diagnóstico de TMC definido por CFR <2 pela RMC. Eles atenderão aos critérios apropriados de inclusão e exclusão detalhados na Tabela 1. A população do estudo incluirá pacientes com e sem diabetes tipo 2, pois os benefícios do SGLT2i parecem ser independentes do efeito glicêmico. Figura 4. Desenho geral do estudo. Os participantes do estudo receberão tratamento padrão de base, com 75 recebendo SGLT2i e 75 recebendo tratamento com placebo por 12 semanas. Os participantes serão submetidos a dois estudos de RMC de estresse, incluindo o início do estudo, 12 semanas após o tratamento, e três coletas de sangue no início do estudo, seis e 12 semanas após o tratamento com SGLT2i. Todos os 150 participantes serão submetidos a questionários para medir a qualidade de vida usando os seguintes questionários: Fatores de risco de doenças cardiovasculares em mulheres, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose dispnea score, GAD 7 e métricas PHQ8 no início do estudo, 6 semanas e 12 semanas após o tratamento.

Após triagem de elegibilidade, consentimento informado e procedimentos de randomização pela equipe do estudo, os participantes farão acompanhamento em 6 e 12 semanas e outros testes conforme descrito posteriormente no protocolo.