Badanie ukierunkowane na perfuzję mięśnia sercowego i łagodzenie objawów u kobiet z inhibitorami SGLT2 (STRONG) (STRONG)

Choroby serca są główną przyczyną zgonów wśród kobiet i mężczyzn. W sponsorowanym przez NIH-NHLBI badaniu dotyczącym oceny zespołu niedokrwiennego kobiet (WISE) stwierdzono, że u ponad 50% kobiet z dławicą piersiową choroba wieńcowa (CAD) nie występuje lub występuje w inwazyjnej koronarografii. Kobiety z uporczywym bólem w klatce piersiowej, ale bez obturacyjnej IHD, miały gorsze wyniki kardiologiczne niż kobiety bezobjawowe. Rok po ocenie wskaźnika prawie 40% kobiet z objawami wykazywało utrzymujące się lub nasilające się objawy. U pacjentów z nieobturacyjną chorobą wieńcową (ANOCA) może wystąpić dławica piersiowa wtórna do niedokrwienia mięśnia sercowego. ANOCA wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE) w porównaniu z bezobjawową populacją referencyjną. W związku z tym u pacjentów z ANOCA występuje duże obciążenie objawowe i obniżona jakość życia. Dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego (CMD) i skurcz naczyń w tętnicach nasierdziowych to dwie najczęstsze przyczyny ANOCA.

Metaanaliza całkowitej częstości występowania różnych fenotypów ANOCA u ~6500 pacjentów wykazała, że ​​sama CMD wystąpiła u 23% pacjentów, sam skurcz naczyń wieńcowych (nasierdziowych lub mikronaczyniowych) u 19%, a CMD i skurcz naczyń wieńcowych łącznie wystąpiły u 23% pacjentów. W badaniu tym stwierdzono również, że ryzyko wystąpienia CMD u kobiet było 1,45 razy większe niż u mężczyzn, co wskazuje, że objawy ANOCA różnią się w zależności od płci. Uznanie różnic między płciami podkreśla potrzebę badań specyficznych dla płci. Niestety kobiety są nadal niedostatecznie reprezentowane w badaniach klinicznych dotyczących powszechnych chorób, takich jak ostry zespół wieńcowy (ACS), choroba wieńcowa (CAD) i niewydolność serca.

CMD definiuje się jako dysfunkcję śródbłonka nasierdziowego i/lub mikronaczyniowego i/lub nieśródbłonkową, która ogranicza perfuzję mięśnia sercowego, najczęściej wykrywaną jako zmniejszona rezerwa przepływu wieńcowego (CFR). CFR, obliczany jako stosunek bezwzględnego przepływu krwi przez mięsień sercowy w stanie przekrwienia do spoczynku, wskazuje na zdolność mięśnia sercowego do zwiększania przepływu w odpowiedzi na stres lub rozszerzenie naczyń. Ponieważ mikrokrążenie wieńcowe nie daje się określić w inwazyjnej lub nieinwazyjnej koronarografii, w celu ustalenia rozpoznania CMD konieczne jest bezpośrednie badanie czynności mikrokrążenia wieńcowego.

Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że nawet w wizualnie prawidłowym obrazowaniu perfuzji mięśnia sercowego PET, upośledzenie CFR dodaje istotnej wartości prognostycznej. Ponadto nieprawidłowości w mikrokrążeniu mogą wyjaśniać indukowane niedokrwienie mięśnia sercowego poza skutkami niedrożności nasierdziowej tętnicy wieńcowej i identyfikować osoby z wysokim ryzykiem MACE. U pacjentów z bardzo niskim CFR (>1,6) u kobiet częściej występowała nieobturacyjna CAD, podczas gdy u mężczyzn częściej występowała ciężko obturacyjna CAD (P=0,002). Odnotowano zróżnicowany wpływ na wyniki u kobiet i mężczyzn u osób z bardzo niskim CFR (CFR > 1,6). (ryzyko oszacowane na podstawie liniowej interakcji CFR i płci w ostatecznym modelu, model P < 0,001, interakcja P = 0,04). Obrazowanie perfuzji obciążeniowej CMR o wysokiej rozdzielczości umożliwia ilościową ocenę CFR zarówno globalnie, jak i pomiędzy wsierdziem a nasierdziem. Wieloośrodkowe badanie z udziałem 1049 pacjentów z podejrzeniem i rozpoznaną CAD wykazało, że niższy przepływ krwi w mięśniu sercowym (MBF) i CFR w badaniu perfuzji CMR były powiązane ze śmiercią i MACE niezależnie od innych klinicznych czynników ryzyka, nawet u pacjentów z prawidłową perfuzją jakościową i brak znanej obturacyjnej choroby wieńcowej. Wykazano, że niedawno opracowane, automatyczne mapowanie perfuzji mięśnia sercowego CMR w trybie in-line jest powtarzalne i porównywalne z PET, a także można je łatwo połączyć z procedurami klinicznymi. Wartości normalnych zakresów CFR w tym badaniu są porównywalne z wcześniejszymi badaniami innymi technikami, które wahały się od 2,7 ± 0,3 do 4,2 ± 1,0. Wcześniejsze badanie wykazało próg CFR wynoszący 2,19 z doskonałą swoistością w wykrywaniu CMD z czułością 95% (95% CI: 83% do 99%), swoistością 72% (95% CI: 52% do 87%), dokładność 85% (95% CI: 75% do 92%), dodatnia wartość predykcyjna 82% (95% CI: 72% do 89%) i ujemna wartość predykcyjna 91% (95% CI: 72% do 98 %).

Potencjalne mechanizmy CMD wydają się niejednorodne. Nowatorski związek między stanem zapalnym a zaburzeniami naczyń wieńcowych potwierdzają ponadto odkrycia, że ​​zwężenie naczyń wieńcowych w odpowiedzi na acetylocholinę (ACh) u pacjentów z wczesną chorobą wieńcową było większe w odcinkach tętnic wieńcowych z naciekiem makrofagów i addytywną proliferacją naczyń wieńcowych niż bez. wskazuje na ważną rolę stanu zapalnego i proliferacji vasa vasorum w patogenezie CAD. Co więcej, istotne powiązania między CMD niezależną od śródbłonka, wieloma biomarkerami zapalnymi i dysfunkcją rozkurczową serca zaobserwowano u kobiet z dławicą piersiową, ale bez zwężenia tętnicy wieńcowej ograniczającej przepływ, co dodatkowo potwierdza rolę ogólnoustrojowego zapalenia zarówno w CMD, jak i HFpEF, a także dostarcza wglądu w potencjalne mechanizmy leżące u podstaw patofizjologii HFpEF.

Chociaż małe badania sugerują korzyści ze stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), aspiryny i statyn, brakuje odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych dotyczących wyników, które dostarczałyby informacji na temat terapii opartych na dowodach i strategiach mechanizmowych. Wykazano, że inhibitory kotransportera 2 sodu i glukozy (SGLT2i), nowa klasa leków zatwierdzona do leczenia cukrzycy, mają znaczący wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że SGLT2i zmniejsza MACE i zapobiega hospitalizacjom z powodu niewydolności serca (HF). Wiele z tych odkryć było nieoczekiwanych i stało się bodźcem do znaczących badań mechanistycznych mających na celu lepsze zrozumienie tej klasy leków. Nowe zalecenia sugerują stosowanie SGLT2i u objawowych pacjentów z przewlekłą HF w celu zmniejszenia hospitalizacji i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezależnie od cukrzycy typu 2. Dokładne mechanizmy leżące u podstaw tych efektów pozostają jednak w dużej mierze nieznane.

W przedklinicznych modelach zawału mięśnia sercowego dapagliflozyna wykazała osłabienie zwłóknienia serca oraz poprawę czynności i przebudowy serca. Ponadto wykazano, że empagliflozyna poprawia czynność mikrokrążenia wieńcowego i zwiększa pojemność minutową serca u myszy, czego dowodem jest zwiększony przepływ krwi w naczyniach wieńcowych i częściowa zmiana powierzchni komór, co wykazano w obrazowaniu ultrasonograficznym. Dane przedkliniczne sugerują różnorodne mechanizmy, dzięki którym SGLT2is może potencjalnie osłabiać dysfunkcję mikrokrążenia i śródbłonka, w tym między innymi wytwarzanie tlenku azotu, stres oksydacyjny, stan zapalny, funkcję mitochondriów, żywotność komórek, niekorzystne wazoaktywne czynniki parakrynne z tkanki tłuszczowej. Badania in vivo udokumentowały, że inhibitory SGLT2 łagodzą dysfunkcję śródbłonka poprzez tłumienie stanu zapalnego. Steven i in. donieśli o zmniejszeniu ekspresji cząsteczek zapalnych, takich jak interferon-γ, cyklooksygenaza-2 i indukowalna syntaza NO po hamowaniu SGLT2. Donoszono również, że w podobny sposób dapagliflozyna zmniejsza kilka krążących markerów stanu zapalnego. Dodatkowo badania in vitro wykazały supresję TNFα. Poprzednie badania wykazały, że hamowanie SGLT2 zmniejsza poziomy krążącej chemokiny motywu CC (CCL2), IL-6 i czynnika martwicy nowotworu (TNF) α u myszy z niedoborem ApoE. Jednakże wpływ hamowania SGLT2 na ogólnoustrojowe markery stanu zapalnego nie był oceniany u ludzi.

ZNACZENIE I WPŁYW Choroba niedokrwienna serca u kobiet (IHD) różni się od choroby u mężczyzn, a kobiety mają unikalny fenotyp, charakteryzujący się mniejszą liczbą zwapnionych zmian i większą liczbą chorób nieobturacyjnych. U znacznej liczby pacjentów z objawami nie występuje obturacyjne zwężenie tętnicy wieńcowej. Ten stan nazywa się ANOCA. Pacjenci z ANOCA charakteryzują się dużym obciążeniem objawami i obniżoną jakością życia. Pacjenci z ANOCA zgłaszają częste nieobecności w pracy i ograniczenia w pracy, co sugeruje znaczny wpływ ekonomiczny, jak zgłosiła grupa z UVA. Jednym z proponowanych mechanizmów przyczyniających się do ANOCA jest CMD. Coraz częściej stwierdza się, że CMD występuje częściej u kobiet. Nie ma randomizowanych, kontrolowanych badań oceniających strategie leczenia dostosowane do różnych ścieżek, które nie zostały przeprowadzone; w związku z tym proponowane badania wskazują na niezaspokojoną pilną potrzebę opracowania nowych, nowatorskich terapii ukierunkowanych na mikrokrążenie, szczególnie u kobiet z podejrzeniem lub potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, szczególnie w młodym wieku, u których ryzyko miażdżycy jest mniejsze niż u mężczyzn i rzadziej występuje obturacyjna choroba wieńcowa. Ilościowy pomiar przepływu krwi w mięśniu sercowym za pomocą CMR pod obciążeniem jest szczególną specjalnością Centrum Obrazowania Układu Sercowo-Naczyniowego na Uniwersytecie Wirginii (UVA) i naszej grupy badawczej.

SGLT2i to klasa leków zatwierdzonych do leczenia cukrzycy. Wykazano jednak, że znacząco wpływają one korzystnie na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Wiele z tych odkryć było nieoczekiwanych i pobudziło istotne badania mechanistyczne w celu lepszego zrozumienia tej klasy. Jednak ostatnie badania pokazują, że jest mało prawdopodobne, aby możliwe mechanizmy korzyści sercowo-naczyniowych były powiązane z poprawą kontroli glikemii. Korzyści te obejmowały zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Dlatego w tej propozycji zbadany zostanie wpływ SGLT2i na ogólnoustrojowy stan zapalny i sposób, w jaki poprawia on funkcję mikrokrążenia wieńcowego obserwowany na modelach zwierzęcych.

INNOWACJA Badanie to skupi się na nowej populacji badawczej i nowatorskiej terapii. Kobiety badane pod kątem niedokrwienia mięśnia sercowego są bardziej narażone na nieobturacyjną chorobę wieńcową i w tym przypadku istotna jest CMD. Wyraźnie pilną potrzebą jest skierowanie leczenia do kobiet z objawami, z niedokrwieniem i nieobturacyjną chorobą wieńcową. Ta grupa pacjentów z problemem powodującym niepełnosprawność ponosi również koszty opieki zdrowotnej podobne do wielu pacjentów z obturacyjną chorobą wieńcową. W przeszłości choroba CMD była niedostatecznie rozpoznawana i leczona. W związku z tym w ostatnich latach CMD wzbudziła duże zainteresowanie społeczności badaczy klinicznych i nauk podstawowych.

Innowacyjna metoda diagnostyczna. Tradycyjnie w nieinwazyjnej diagnostyce CMD dominuje obrazowanie PET. Opracowywane są ilościowe CMR o wysokiej rozdzielczości do ilościowego określenia przepływu krwi w mięśniu sercowym i oporu mięśnia sercowego w celu diagnozowania CMD i dodania nowego, dodatkowego komponentu do naszego projektu, który pozwoli nam zbadać potencjalne wskazania kliniczne do monitorowania możliwych terapii CMD.

Innowacyjna opcja leczenia. Obecnie strategia postępowania u pacjentów z ANOCA i CMD pozostaje niejasna ze względu na brak randomizowanych badań porównujących terapie pod kątem ograniczenia niepożądanych zdarzeń kardiologicznych, a dostępne dane ograniczają się do badań kohortowych. Nie ma opcji terapeutycznych przeznaczonych specjalnie do leczenia CMD. W naszym badaniu sprawdzimy, czy terapia SGLT2i poprawia przepływ wieńcowy i jakość życia kobiet z ANOCA. Wyniki przyczynią się również do zrozumienia mechanicznego działania tej nowej klasy leków na choroby mikronaczyniowe i inne główne stany chorobowe, takie jak insulinooporność.

BADANIA WSTĘPNE Wysokorozdzielcza wartość stresu CMR w ocenie ChNS. Zespół badawczy wykazał, że obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego o wysokiej rozdzielczości obejmujące całe serce ma dobrą skuteczność diagnostyczną przy czułości wynoszącej 84% (95% przedział ufności [CI], 0,60–0,96), swoistość 81,8% [95% CI, 0,59-0,94], i dokładność 82% [0,67-0,92] w identyfikacji obturacyjnej CAD.) Dane te zostały zaprezentowane podczas 25. Dorocznej Sesji Naukowej Towarzystwa Rezonansu Magnetycznego Układu Sercowo-Naczyniowego w 2022 r. Obrazowanie perfuzji CMR u osób z czynnikami ryzyka CMD z nieobturacyjną chorobą wieńcową. Zespół badawczy wykazał wcześniej, że przepływ krwi w mięśniu sercowym mierzony za pomocą w pełni ilościowego obrazowania perfuzji CMR jest zmniejszony u osób z czynnikami ryzyka CMD z nieobturacyjną chorobą wieńcową w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. U pacjentów z czynnikami ryzyka CMD zarówno CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) i wysiłkowa perfuzja mięśnia sercowego (2,65 ± 0,62 ml/min/g vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) uległy zmniejszeniu w porównaniu z grupą kontrolną.

W ośrodku prowadzone jest studium wykonalności, w ramach którego rekrutuje się potencjalnych pacjentów z ANOCA (NCT05762952). Wstępne dane wskazują na tendencję w kierunku poprawy CFR po terapii, redukcji nasierdziowej tkanki tłuszczowej i zmniejszenia markerów stanu zapalnego. Ponadto ustalono, że protokół wytwarzania makrofagów z PBMC z wizyty początkowej u pierwszych trzech pacjentów. Morfologicznie istnieją wyraźne różnice w wielkości pomiędzy makrofagami stymulowanymi i niestymulowanymi MCSF. Podobnie ośrodek przeprowadził testy immunologiczne enzymatyczne (ELISA) na wydzielanym TNF- i IL-1β z tych makrofagów po dodatkowej stymulacji LPS i ATP i wykazało, że pobudzone makrofagi wydzielają znacznie większe ilości TNF-α i IL-1β (ryc. 3B-C)

OGÓLNY PROJEKT BADANIA To jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo ma na celu ocenę rezerwy przepływu wieńcowego i jakości życia po terapii SGLT2i w porównaniu z placebo u objawowych kobiet z nieobturacyjną CAD (ANOCA) i CMD. Rekrutowane kobiety (łącznie n=150) będą stabilne klinicznie, będą cierpieć na dławicę piersiową lub równoważne objawy, bez dowodów na obturacyjną chorobę wieńcową nasierdzia (zwężenie > 50%) stwierdzoną metodą inwazyjnego cewnikowania lub angiografii tomografii komputerowej wieńcowej (CCTA) lub FFR/CT-FFR > 0,8 w ciągu ostatnich dwóch lat i diagnoza CMD zdefiniowana jako CFR <2 przez CMR. Będą spełniać odpowiednie kryteria włączenia i wyłączenia wyszczególnione w Tabeli 1. Badana populacja obejmie pacjentów zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez niej, ponieważ korzyści ze stosowania SGLT2i wydają się być niezależne od efektu glikemicznego. Rysunek 4. Ogólny projekt badania. Uczestnicy badania otrzymają podstawową opiekę standardową, przy czym 75 otrzyma SGLT2i, a 75 otrzyma leczenie placebo przez 12 tygodni. Uczestnicy przejdą dwa badania CMR w warunkach stresu, w tym badanie początkowe, 12 tygodni po leczeniu i trzy pobrania krwi na początku badania, sześć i 12 tygodni po leczeniu SGLT2i. Wszystkich 150 uczestników zostanie poddanych kwestionariuszom mierzącym jakość życia przy użyciu następujących kwestionariuszy: Czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u kobiet, EQ-5D-3L, Inwentarz Stanu Aktywności Duke'a, Zmodyfikowana Skala Medycyny Morisky'ego, Kwestionariusze Seattle Angina, Skala Duszności Różowej, GAD 7 oraz wskaźniki PHQ8 na początku leczenia, 6 tygodni i 12 tygodni po leczeniu.

Po sprawdzeniu kwalifikowalności, uzyskaniu świadomej zgody i procedurze randomizacji przeprowadzonym przez zespół badawczy, uczestnicy przejdą kontrolę po 6 i 12 tygodniach oraz przeprowadzą inne badania opisane w dalszej części protokołu.