Studie zur Myokardperfusion und Symptomlinderung bei Frauen mit SGLT2-Inhibitoren (STRONG) (STRONG)

Herzerkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Frauen und Männern. In der vom NIH-NHLBI gesponserten Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE)-Studie wurde bei mehr als 50 % der Frauen mit Angina pectoris bei der invasiven Koronarangiographie entweder keine oder nur eine minimale koronare Herzkrankheit (KHK) festgestellt. Frauen mit anhaltenden Brustschmerzen, aber ohne obstruktive koronare Herzkrankheit hatten schlechtere kardiologische Ergebnisse als asymptomatische Frauen. Ein Jahr nach der Indexauswertung zeigten fast 40 % der symptomatischen Frauen anhaltende oder sich verschlimmernde Symptome. Angina pectoris als Folge einer Myokardischämie kann bei Patienten mit nichtobstruktiver koronarer Herzkrankheit (ANOCA) auftreten. ANOCA ist im Vergleich zu einer asymptomatischen Referenzpopulation mit einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) verbunden. Daher haben Patienten mit ANOCA eine hohe Symptomlast und eine eingeschränkte Lebensqualität. Koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD) und Vasospasmus der epikardialen Arterien sind die beiden häufigsten Ursachen für ANOCA.

Eine Metaanalyse der Gesamtprävalenz verschiedener ANOCA-Phänotypen bei etwa 6.500 Patienten ergab, dass CMD allein bei 23 % der Patienten auftrat, Koronarspasmen (epikardial oder mikrovaskulär) allein bei 19 % und CMD und Koronarspasmen zusammen bei 23 % auftraten. der Patienten. Diese Studie berichtete auch, dass die Wahrscheinlichkeit, an CMD zu erkranken, bei Frauen 1,45-mal höher war als bei Männern, was darauf hindeutet, dass die ANOCA-Symptome je nach Geschlecht unterschiedlich auftreten. Die Anerkennung von Geschlechtsunterschieden unterstreicht den Bedarf an geschlechtsspezifischer Forschung. Leider sind Frauen in klinischen Studien zu häufigen Krankheiten wie akutem Koronarsyndrom (ACS), koronarer Herzkrankheit (KHK) und Herzinsuffizienz nach wie vor unterrepräsentiert.

CMD ist definiert als epikardiale und/oder mikrovaskuläre endotheliale und/oder nicht-endotheliale Dysfunktion, die die Myokardperfusion einschränkt und am häufigsten als verringerte Koronarflussreserve (CFR) erkannt wird. Der CFR, der als Verhältnis des hyperämischen zum absoluten Ruhe-Myokardblutfluss berechnet wird, gibt die Fähigkeit des Myokards an, den Blutfluss als Reaktion auf Stress oder Vasodilatation zu erhöhen. Da die koronare Mikrozirkulation über die Auflösung der invasiven oder nicht-invasiven Koronarangiographie hinausgeht, ist eine direkte Abfrage der koronaren mikrovaskulären Funktion erforderlich, um die Diagnose einer CMD zu stellen.

Studien zur Positronenemissionstomographie (PET) haben gezeigt, dass selbst bei optisch normaler PET-Bildgebung der Myokardperfusion eine beeinträchtigte CFR einen wesentlichen prognostischen Wert darstellt. Darüber hinaus könnten Anomalien in der Mikrozirkulation eine induzierbare Myokardischämie erklären, die über die Auswirkungen einer epikardialen Koronarobstruktion hinausgeht, und Personen mit einem hohen MACE-Risiko identifizieren. Bei Patienten mit sehr niedrigem CFR (>1,6) Frauen zeigten eine höhere Häufigkeit von nicht-obstruktiver CAD, während Männer eine höhere Häufigkeit von stark obstruktiver CAD aufwiesen (p = 0,002). Bei Personen mit sehr niedrigem CFR (CFR > 1,6) wird ein unterschiedlicher Effekt auf die Ergebnisse zwischen Frauen und Männern festgestellt. (Gefährdung geschätzt aus der linearen Interaktion von CFR und Geschlecht im endgültigen Modell, Modell P < 0,001, Interaktion P = 0,04). Mit der hochauflösenden CMR-Stressperfusionsbildgebung kann die CFR sowohl global als auch zwischen Endokard und Epikard quantifiziert werden. Eine multizentrische Studie mit 1049 Patienten mit vermuteter und bekannter koronarer Herzkrankheit zeigte, dass ein geringerer myokardialer Stress-Myokardblutfluss (MBF) und eine geringere CFR durch CMR-Perfusionskartierung unabhängig von anderen klinischen Risikofaktoren mit Tod und MACE assoziiert waren, selbst bei Patienten mit normaler qualitativer Perfusion und keine bekannte obstruktive CAD. Die kürzlich entwickelte automatisierte Inline-CMR-Myokardperfusionskartierung hat sich als reproduzierbar und mit der PET vergleichbar erwiesen und kann problemlos in klinische Arbeitsabläufe integriert werden. Die Werte der normalen CFR-Bereiche in dieser Studie sind mit früheren Studien mit anderen Techniken vergleichbar, die zwischen 2,7 ± 0,3 und 4,2 ± 1,0 lagen. Eine frühere Studie hat einen CFR-Schwellenwert von 2,19 mit ausgezeichneter Spezifität für die Erkennung von CMD mit einer Sensitivität von 95 % (95 %-KI: 83 % bis 99 %) und einer Spezifität von 72 % (95 %-KI: 52 % bis 87 %) gezeigt. Genauigkeit von 85 % (95 %-KI: 75 % bis 92 %), positiver Vorhersagewert von 82 % (95 %-KI: 72 % bis 89 %) und negativer Vorhersagewert von 91 % (95 %-KI: 72 % bis 98). %).

Die möglichen Mechanismen der CMD scheinen heterogen zu sein. Der neuartige Zusammenhang zwischen Entzündungen und Anomalien der koronaren Vasomotion wird außerdem durch die Erkenntnisse gestützt, dass die koronare Vasokonstriktion als Reaktion auf Acetylcholin (ACh) bei Patienten mit früher koronarer koronarer Herzkrankheit in Koronararteriensegmenten mit additiver Weise größer war als ohne Makrophageninfiltration und Vasa-Vasorum-Proliferation. Dies weist auf eine wichtige Rolle der Entzündung und der Vasa-Vasorum-Proliferation bei der Pathogenese von CAD hin. Darüber hinaus wurden signifikante Zusammenhänge zwischen endothelunabhängiger CMD, vielen Entzündungsbiomarkern und diastolischer Herzfunktionsstörung bei Frauen mit Angina pectoris, aber keiner flussbegrenzenden Koronararterienstenose festgestellt, was die Rolle der systemischen Entzündung sowohl bei CMD als auch bei HFpEF weiter unterstützt und Erkenntnisse liefert in mögliche Mechanismen, die der Pathophysiologie von HFpEF zugrunde liegen.

Obwohl kleine Studien auf Vorteile von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Aspirin und Statinen hingewiesen haben, mangelt es an entsprechend konzipierten klinischen Ergebnisstudien, um evidenzbasierte, auf Mechanismusstrategien basierende Therapien zu liefern. Natrium-Glucose-Co-Transporter-2-Inhibitoren (SGLT2i), eine neue Medikamentenklasse, die zur Behandlung von Diabetes zugelassen ist, haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse. Jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass SGLT2i MACE reduziert und Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) verhindert. Viele dieser Erkenntnisse waren unerwartet und haben umfangreiche mechanistische Forschungen angeregt, um das Verständnis dieser Arzneimittelklasse zu verbessern. Neue Empfehlungen schlagen den Einsatz von SGLT2i bei symptomatischen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz vor, um Krankenhausaufenthalte und kardiovaskuläre Mortalität zu reduzieren, unabhängig von Typ-2-Diabetes. Die genauen Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, sind jedoch weitgehend unbekannt.

In präklinischen Myokardinfarktmodellen hat Dapagliflozin eine Abschwächung der Herzfibrose sowie eine Verbesserung der Herzfunktion und des Umbaus gezeigt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Empagliflozin die mikrovaskuläre Funktion der Herzkranzgefäße verbessert und die Herzleistung bei Mäusen erhöht, was durch eine erhöhte koronare Durchblutung und eine fraktionierte Veränderung der ventrikulären Fläche, wie durch Ultraschallbildgebung nachgewiesen wurde, nachgewiesen wurde. Präklinische Daten deuten auf eine Vielzahl von Mechanismen hin, durch die SGLT2is potenziell mikrovaskuläre und endotheliale Dysfunktionen abschwächen kann, darunter unter anderem Stickoxidproduktion, oxidativer Stress, Entzündung, mitochondriale Funktion, Zelllebensfähigkeit und schädliche vasoaktive parakrine Faktoren aus Fettgewebe. In-vivo-Studien haben dokumentiert, dass SGLT2-Inhibitoren die endotheliale Dysfunktion abschwächen, indem sie Entzündungen unterdrücken. Steven et al. berichteten über eine Verringerung der Expression von Entzündungsmolekülen wie Interferon-γ, Cyclooxygenase-2 und induzierbarer NO-Synthase nach SGLT2-Hemmung. In ähnlicher Weise wird auch berichtet, dass Dapagliflozin mehrere zirkulierende Entzündungsmarker reduziert. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien über eine Unterdrückung von TNF α berichtet. Frühere Studien zeigten, dass die SGLT2-Hemmung die zirkulierenden Spiegel von C-C-Motiv-Chemokin 2 (CCL2), IL-6 und Tumornekrosefaktor (TNF)α in Mäusen mit ApoE-Mangel reduzierte. Allerdings wurde der Einfluss der SGLT2-Hemmung auf systemische Entzündungsmarker beim Menschen nicht untersucht.

BEDEUTUNG UND AUSWIRKUNG Die ischämische Herzkrankheit (IHD) bei Frauen unterscheidet sich von der bei Männern, und Frauen haben einen einzigartigen Phänotyp mit weniger verkalkten Läsionen und einer eher nichtobstruktiven Erkrankung. Eine erhebliche Anzahl von Patienten mit Symptomen weist keine obstruktive Koronararterienstenose auf. Dieser Zustand wird als ANOCA bezeichnet. Patienten mit ANOCA haben eine hohe Symptomlast und eine eingeschränkte Lebensqualität. Patienten mit ANOCA berichten von häufigen Arbeitsausfällen und Arbeitseinschränkungen, was auf erhebliche wirtschaftliche Auswirkungen schließen lässt, wie von der Gruppe am UVA berichtet. Ein vorgeschlagener Mechanismus, der zu ANOCA beiträgt, ist CMD. Es wird zunehmend erkannt, dass CMD häufiger bei Frauen auftritt. Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Outcome-Studien, in denen Behandlungsstrategien getestet werden, die auf verschiedene Pfade zugeschnitten sind, die nicht durchgeführt wurden; Daher stehen die vorgeschlagenen Studien im Einklang mit einem ungedeckten dringenden Bedarf an neuen, neuartigen Therapien, die auf die Mikrozirkulation abzielen, insbesondere bei Frauen mit vermuteter oder bestätigter ischämischer Herzkrankheit, insbesondere im jungen Alter, die weniger an Arteriosklerose leiden als Männer und eine geringere Prävalenz obstruktiver koronarer Herzkrankheit haben. Die quantitative Messung des myokardialen Blutflusses mit Stress-CMR ist eine besondere Expertise des Cardiovaskulären Bildgebungszentrums der University of Virginia (UVA) und unserer Forschungsgruppe.

SGLT2i ist eine Medikamentenklasse, die zur Behandlung von Diabetes zugelassen ist. Es hat sich jedoch gezeigt, dass sie Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich zugute kommen. Viele dieser Erkenntnisse waren unerwartet und haben umfangreiche mechanistische Forschungen angeregt, um das Verständnis dieser Klasse zu verbessern. Neuere Studien zeigen jedoch, dass mögliche Mechanismen kardiovaskulärer Vorteile wahrscheinlich nicht mit einer verbesserten Blutzuckerkontrolle zusammenhängen. Zu diesen Vorteilen gehörte eine Verringerung systemischer Entzündungen. Daher wird in diesem Vorschlag der Einfluss von SGLT2i auf systemische Entzündungen und die Verbesserung der koronaren mikrovaskulären Funktion in Tiermodellen untersucht.

INNOVATION Diese Studie wird sich auf eine neuartige Studienpopulation und eine neuartige Therapie konzentrieren. Bei Frauen, die wegen Myokardischämie untersucht werden, ist die Wahrscheinlichkeit einer nicht-obstruktiven CAD höher, und hier ist CMD relevant. Die gezielte gezielte Behandlung symptomatischer Frauen mit Ischämie und nicht obstruktiver koronarer Herzkrankheit ist eindeutig ein dringender Bedarf. Für diese Gruppe von Patienten mit Behinderungen fallen ebenfalls ähnliche Gesundheitskosten an wie für viele Patienten mit obstruktiver koronarer Herzkrankheit. CMD wurde in der Vergangenheit nicht ausreichend erkannt und behandelt. Dementsprechend hat CMD in den letzten Jahren großes Interesse in der klinischen und grundlagenwissenschaftlichen Forschungsgemeinschaft geweckt.

Innovative Diagnosemethode. Traditionell wurde die nicht-invasive Diagnose von CMD durch die PET-Bildgebung dominiert. Quantitative hochauflösende CMR zur Quantifizierung des koronaren Myokardblutflusses und des Myokardwiderstands werden entwickelt, um CMD zu diagnostizieren und eine neue zusätzliche Komponente zu unserem Projekt hinzuzufügen und es uns zu ermöglichen, eine potenzielle klinische Indikation zur Überwachung möglicher Therapien für CMD zu untersuchen.

Innovative Behandlungsmöglichkeit. Derzeit bleibt die Behandlungsstrategie für Patienten mit ANOCA und CMD unklar, da es keine randomisierten Studien zum Vergleich von Therapien zur Reduzierung unerwünschter kardialer Ereignisse gibt und die verfügbaren Daten auf Kohortenstudien beschränkt sind. Es gibt keine spezifischen Therapieoptionen zur Behandlung von CMD. Unsere Studie wird testen, ob die SGLT2i-Therapie den koronaren Blutfluss und die Lebensqualität bei Frauen mit ANOCA verbessert. Die Ergebnisse werden auch zum Verständnis der mechanistischen Wirkung dieser neuen Medikamentenklasse bei mikrovaskulären Erkrankungen und anderen schwerwiegenden Krankheitszuständen wie Insulinresistenz beitragen.

VORLÄUFIGE STUDIEN Hochaufgelöster Stress-CMR-Wert bei der Beurteilung von IHD. Das Studienteam hat gezeigt, dass die hochauflösende Myokardperfusionsbildgebung mit Abdeckung des gesamten Herzens eine gute diagnostische Leistung mit einer Sensitivität von 84 % (95 %-Konfidenzintervall [KI], 0,60–0,96) aufweist. Spezifität von 81,8 % [95 % KI, 0,59–0,94], und eine Genauigkeit von 82 % [0,67–0,92] bei der Identifizierung obstruktiver CAD.) Diese Daten wurden auf der 25. jährlichen wissenschaftlichen Sitzung der Society for Cardiovascular Magnetic Resonance im Jahr 2022 vorgestellt. CMR-Perfusionsbildgebung bei Patienten mit Risikofaktoren für CMD mit nicht-obstruktiver CAD. Das Studienteam hat zuvor gezeigt, dass der durch vollständig quantitative CMR-Perfusionsbildgebung gemessene myokardiale Blutfluss bei Probanden mit Risikofaktoren für CMD mit nicht-obstruktiver CAD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen verringert ist. Bei Patienten mit Risikofaktoren für CMD waren sowohl CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19]) p < 0,001) und Stress-Myokardperfusion (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) waren im Vergleich zu den Kontrollen reduziert.

Der Standort führt eine Machbarkeitsstudie durch, in der potenzielle Patienten mit ANOCA (NCT05762952) rekrutiert werden. Vorläufige Daten zeigen einen Trend zur Verbesserung der CFR nach der Therapie, zur Reduzierung des epikardialen Fettgewebes und zur Verringerung von Entzündungsmarkern. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ein Makrophagen-Generierungsprotokoll aus PBMCs aus dem Basisbesuch der ersten drei Patienten erstellt wurde. Morphologisch gibt es deutliche Größenunterschiede zwischen den MCSF-stimulierten und unstimulierten Makrophagen. Ebenso hat die Website Enzymimmunoassays (ELISAs) an sekretiertem TNF- und IL-1β aus diesen Makrophagen nach zusätzlicher Stimulation mit LPS und ATP durchgeführt und gezeigt, dass stimulierte Makrophagen viel größere Mengen an TNF-α und IL-1β absondern (Abbildung). 3B-C)

GESAMTSTUDIENDESIGN Diese monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie soll die Koronarflussreserve und die Lebensqualität nach der Therapie mit SGLT2i im Vergleich zu Placebo bei symptomatischen Frauen mit nicht-obstruktiver CAD (ANOCA) und CMD bewerten. Rekrutierte Frauen (n=150 insgesamt) werden klinisch stabil sein, Angina pectoris oder ähnliche Symptome haben und keine Anzeichen einer obstruktiven epikardialen CAD (Stenose > 50 %) durch invasive Katheterisierung oder Koronar-Computertomographie-Angiographie (CCTA) oder FFR/CT-FFR > haben 0,8 innerhalb der letzten zwei Jahre und CMD-Diagnose definiert durch CFR <2 durch CMR. Sie erfüllen die entsprechenden Einschluss- und Ausschlusskriterien, die in Tabelle 1 aufgeführt sind. Die Studienpopulation wird sowohl Patienten mit als auch ohne Typ-2-Diabetes umfassen, da die Vorteile von SGLT2i offenbar unabhängig von der glykämischen Wirkung sind. Abbildung 4. Gesamtstudiendesign. Die Studienteilnehmer erhalten eine standardmäßige Hintergrundversorgung, wobei 75 12 Wochen lang SGLT2i und 75 eine Placebo-Behandlung erhalten. Die Teilnehmer werden sich zwei Stress-CMR-Studien unterziehen, darunter Studienbeginn, 12 Wochen nach der Behandlung und drei Blutabnahmen zu Studienbeginn, sechs und 12 Wochen nach der SGLT2i-Behandlung. Alle 150 Teilnehmer durchlaufen Fragebögen zur Messung der Lebensqualität anhand der folgenden Fragebögen: Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Frauen, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose Dyspnoe Score, GAD 7 und PHQ8-Metriken zu Studienbeginn, 6 Wochen und 12 Wochen nach der Behandlung.

Nach Eignungsprüfung, Einverständniserklärung und Randomisierungsverfahren durch das Studienteam werden die Teilnehmer nach 6 und 12 Wochen nachuntersucht und weitere Tests durchgeführt, wie später im Protokoll beschrieben.