Исследование, направленное на перфузию миокарда и облегчение симптомов у женщин с ингибиторами SGLT2 (СИЛЬНОЕ) (STRONG)

Болезни сердца являются основной причиной смертности среди женщин и мужчин. В исследовании WISE, спонсируемом NIH-NHLBI, более 50% женщин со стенокардией при инвазивной коронарной ангиографии либо не имели, либо имели минимальную ишемическую болезнь сердца (ИБС). Женщины с постоянной болью в груди, но без обструктивной ИБС, имели худшие сердечные исходы, чем бессимптомные женщины. Через год после индексной оценки почти у 40% женщин с симптомами наблюдались стойкие или ухудшающиеся симптомы. Стенокардия, вторичная по отношению к ишемии миокарда, может возникать у пациентов с необструктивной ишемической болезнью сердца (АНОКА). ANOCA связан с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE) по сравнению с бессимптомной референсной популяцией. Таким образом, пациенты с ANOCA имеют большое бремя симптомов и снижение качества жизни. Коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) и вазоспазм эпикардиальных артерий являются двумя наиболее частыми причинами АНОКА.

Метаанализ общей распространенности различных фенотипов ANOCA у примерно 6500 пациентов показал, что CMD сам по себе возникал у 23% пациентов, коронарный спазм (эпикардиальный или микрососудистый) отдельно у 19%, а CMD и коронарный спазм вместе встречались у 23% пациентов. пациентов. В этом исследовании также сообщалось, что женщины в 1,45 раза чаще страдают ВМД, чем мужчины, что указывает на то, что симптомы ANOCA проявляются по-разному в зависимости от пола. Признание половых различий подчеркивает необходимость проведения исследований с учетом пола. К сожалению, женщины по-прежнему недостаточно представлены в клинических исследованиях распространенных заболеваний, таких как острый коронарный синдром (ОКС), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность.

ВМД определяется как эпикардиальная и/или микрососудистая эндотелиальная и/или неэндотелиальная дисфункция, ограничивающая перфузию миокарда, чаще всего выявляемая как снижение резерва коронарного кровотока (CFR). CFR, который рассчитывается как отношение абсолютного кровотока в гиперемированном миокарде к абсолютному в состоянии покоя, указывает на способность миокарда увеличивать кровоток в ответ на стресс или вазодилатацию. Поскольку коронарная микроциркуляция находится за пределами разрешения инвазивной или неинвазивной коронарографии, для установления диагноза ВМД необходимо прямое исследование коронарной микрососудистой функции.

Исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что даже при визуально нормальной ПЭТ-визуализации перфузии миокарда нарушение CFR имеет важное прогностическое значение. Кроме того, нарушения микроциркуляции могут объяснить индуцируемую ишемию миокарда, помимо эффектов эпикардиальной коронарной обструкции, и выявить лиц с высоким риском MACE. У пациентов с очень низким CFR (>1,6) у женщин наблюдалась более высокая частота необструктивной ИБС, тогда как у мужчин наблюдалась более высокая частота тяжелой обструктивной ИБС (P = 0,002). Различное влияние на исходы между женщинами и мужчинами отмечается у лиц с очень низким CFR (CFR >1,6). (опасность оценивается по линейному взаимодействию CFR и пола в окончательной модели, модель P <0,001, взаимодействие P=0,04). CMR-визуализация стресс-перфузии с высоким разрешением может количественно оценить CFR как глобально, так и между эндокардом и эпикардом. Многоцентровое исследование 1049 пациентов с подозрением и известной ИБС показало, что более низкий миокардиальный стрессовый кровоток (MBF) и CFR по данным CMR-перфузионного картирования были связаны со смертью и MACE независимо от других клинических факторов риска, даже у пациентов с нормальной качественной перфузией и нет известных обструктивных ИБС. Было показано, что недавно разработанное автоматизированное картирование перфузии миокарда CMR воспроизводимо и сравнимо с ПЭТ, а также может быть легко объединено в клинические рабочие процессы. Значения нормальных диапазонов CFR в этом исследовании сопоставимы с предыдущими исследованиями с использованием других методов, которые варьировались от 2,7 ± 0,3 до 4,2 ± 1,0. Предыдущее исследование показало порог CFR 2,19 с превосходной специфичностью для выявления ВМД: чувствительность 95% (95% ДИ: от 83% до 99%), специфичность 72% (95% ДИ: от 52% до 87%), точность 85% (95% ДИ: от 75% до 92%), положительная прогностическая ценность 82% (95% ДИ: от 72% до 89%) и отрицательная прогностическая ценность 91% (95% ДИ: от 72% до 98). %).

Потенциальные механизмы CMD кажутся гетерогенными. Новая связь между воспалением и нарушениями коронарной вазомоторики дополнительно подтверждается данными о том, что коронарная вазоконстрикция в ответ на ацетилхолин (АХ) у пациентов с ранней ИБС была выше в сегментах коронарных артерий с инфильтрацией макрофагов, чем без них, и пролиферацией vasa vasorum аддитивным образом. что указывает на важную роль воспаления и пролиферации vasa vasorum в патогенезе ИБС. Более того, у женщин со стенокардией, но без стеноза коронарной артерии, ограничивающего поток, была отмечена значительная связь между эндотелий-независимым ВМД, многими воспалительными биомаркерами и сердечной диастолической дисфункцией, что еще раз подтверждает роль системного воспаления как в ВМД, так и в СНсФВ, а также дает ценную информацию. в потенциальные механизмы, лежащие в основе патофизиологии HFpEF.

Несмотря на то, что небольшие исследования показали преимущества ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), аспирина и статинов, недостаточно спланированных клинических исследований, которые могли бы предоставить информацию о доказательной терапии, основанной на механизмах терапии. Было показано, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i), новый класс препаратов, одобренных для лечения диабета, оказывают значительное влияние на сердечно-сосудистые события. Недавние клинические исследования показали, что SGLT2i снижает MACE и предотвращает госпитализацию при сердечной недостаточности (СН). Многие из этих результатов оказались неожиданными и стимулировали серьезные исследования механизмов, направленные на улучшение понимания этого класса лекарств. Новые рекомендации предлагают использовать SGLT2i у симптоматических пациентов с хронической СН для снижения госпитализации и сердечно-сосудистой смертности, независимо от диабета 2 типа. Однако точные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, остаются в значительной степени неизвестными.

В доклинических моделях инфаркта миокарда дапаглифлозин продемонстрировал ослабление фиброза сердца, улучшение функции сердца и ремоделирование. Кроме того, было показано, что эмпаглифлозин улучшает коронарную микрососудистую функцию и увеличивает сердечный выброс у мышей, о чем свидетельствует увеличение коронарного кровотока и фракционное изменение площади желудочков, что продемонстрировано ультразвуковой визуализацией. Доклинические данные позволили предположить различные механизмы, с помощью которых SGLT2 потенциально может ослаблять микрососудистую и эндотелиальную дисфункцию, включая выработку оксида азота, окислительный стресс, воспаление, митохондриальную функцию, жизнеспособность клеток, неблагоприятные вазоактивные паракринные факторы жировой ткани и другие. Исследования in vivo показали, что ингибиторы SGLT2 ослабляют эндотелиальную дисфункцию, подавляя воспаление. Стивен и др. сообщили о снижении экспрессии воспалительных молекул, таких как интерферон-γ, циклооксигеназа-2 и индуцибельная NO-синтаза, после ингибирования SGLT2. Аналогичным образом сообщается, что дапаглифлозин снижает уровень некоторых циркулирующих маркеров воспаления. Кроме того, исследования in vitro сообщили о подавлении TNF-α. Предыдущие исследования показали, что ингибирование SGLT2 снижает циркулирующие уровни хемокина 2 мотива CC (CCL2), IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF)α у мышей с ApoEдефицитом. Однако влияние ингибирования SGLT2 на системные маркеры воспаления у людей не оценивалось.

ЗНАЧЕНИЕ И ВЛИЯНИЕ Женская ишемическая болезнь сердца (ИБС) отличается от мужской, и женщины имеют уникальный фенотип с менее кальцинированными поражениями и более необструктивным заболеванием. У значительного числа пациентов с симптомами нет обструктивного стеноза коронарной артерии. Это состояние называется ANOCA. Пациенты с ANOCA имеют большое бремя симптомов и снижение качества жизни. Пациенты с ANOCA сообщают о частых пропусках на работе и ограничениях на работе, что указывает на существенные экономические последствия, как сообщает группа UVA. Одним из предлагаемых механизмов содействия ANOCA является CMD. Растет признание того, что ВМД чаще встречается у женщин. Не существует рандомизированных, контролируемых исследований, проверяющих стратегии лечения, адаптированных к различным путям, которые еще не проводились; Таким образом, предлагаемые исследования согласуются с неудовлетворенной острой необходимостью в новых новых методах лечения, направленных на микроциркуляцию, особенно у женщин с подозрением или подтвержденной ишемической болезнью сердца, особенно в молодом возрасте, у которых меньше атеросклероза, чем у мужчин, и меньшая распространенность обструктивной ИБС. Количественное измерение кровотока в миокарде с помощью стрессовой МРТ является предметом особой компетенции Центра сердечно-сосудистой визуализации Университета Вирджинии (UVA) и нашей исследовательской группы.

SGLT2i — это класс препаратов, одобренных для лечения диабета. Тем не менее, было доказано, что они значительно улучшают сердечно-сосудистые события. Многие из этих результатов оказались неожиданными и стимулировали серьезные механистические исследования, направленные на улучшение понимания этого класса. Однако недавние исследования показывают, что возможные механизмы улучшения сердечно-сосудистой системы вряд ли будут связаны с улучшением гликемического контроля. Эти преимущества включали уменьшение системного воспаления. Таким образом, в этом предложении будет изучено влияние SGLT2i на системное воспаление и то, как он улучшает коронарную микрососудистую функцию, наблюдаемую на животных моделях.

ИННОВАЦИИ Это исследование будет сосредоточено на новой исследуемой популяции и новой терапии. Женщины, находящиеся под наблюдением по поводу ишемии миокарда, с большей вероятностью страдают необструктивной ИБС, и здесь важен CMD. Особое внимание уделяется женщинам с симптомами ишемии и необструктивной ИБС. Эта группа пациентов с инвалидизирующими проблемами также несет расходы на здравоохранение, как и многие пациенты с обструктивной ИБС. CMD исторически недооценивалась и недостаточно лечилась. Соответственно, в последние годы CMD вызвала значительный интерес в исследовательском сообществе клинических и фундаментальных наук.

Инновационный метод диагностики. Традиционно в неинвазивной диагностике ВМД преобладает ПЭТ-визуализация. Количественная МРТ высокого разрешения для количественной оценки коронарного кровотока миокарда и резистентности миокарда разрабатывается для диагностики ВМД и добавления нового дополнительного компонента в наш проект, который позволит нам изучить потенциальные клинические показания для мониторинга возможных методов лечения ВМД.

Инновационный вариант лечения. В настоящее время стратегия ведения пациентов с ANOCA и CMD остается неясной из-за отсутствия рандомизированных исследований, сравнивающих методы лечения с целью снижения неблагоприятных сердечных событий, а доступные данные ограничены когортными исследованиями. Не существует терапевтических вариантов, специально предназначенных для лечения ВМД. Наше исследование проверит, улучшает ли терапия SGLT2i коронарный кровоток и качество жизни у женщин с ANOCA. Результаты также будут способствовать пониманию механизма действия этого нового класса лекарств при микрососудистых заболеваниях и других серьезных болезненных состояниях, таких как резистентность к инсулину.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Значение CMR стресса с высоким разрешением при оценке ИБС. Исследовательская группа показала, что визуализация перфузии миокарда с высоким разрешением и охватом всего сердца имеет хорошую диагностическую эффективность с чувствительностью 84% (95% доверительный интервал [ДИ], 0,60–0,96). специфичность 81,8 % [95% ДИ, 0,59-0,94], и точность 82% [0,67-0,92] при выявлении обструктивной ИБС.) Эти данные были представлены на 25-й ежегодной научной сессии Общества сердечно-сосудистого магнитного резонанса в 2022 году. CMR-перфузионная визуализация у субъектов с факторами риска CMD с необструктивной ИБС. Исследовательская группа ранее продемонстрировала, что кровоток в миокарде, измеренный с помощью полностью количественной CMR-перфузионной визуализации, снижается у субъектов с факторами риска ВМД с необструктивной ИБС по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. У пациентов с факторами риска развития ВМД оба CFR (2,21 [1,95,2,69] против 2,93 [2,763,19]) р < 0,001) и стрессовая перфузия миокарда (2,65 ± 0,62 мл/мин/г против 3,17 ± 0,49 мл/мин/г р < 0,002) были снижены по сравнению с контролем.

На сайте проводится технико-экономическое обоснование, в ходе которого набираются потенциальные пациенты с ANOCA (NCT05762952). Предварительные данные демонстрируют тенденцию к улучшению CFR после терапии, уменьшению эпикардиальной жировой ткани и снижению маркеров воспаления. Кроме того, было установлено, что протокол генерации макрофагов из РВМС исходного визита первых трех пациентов. Морфологически существуют четкие различия в размерах между стимулированными MCSF и нестимулированными макрофагами. Аналогичным образом, в этом центре были проведены иммуноферментные анализы (ELISA) на секретируемые TNF- и IL-1β этими макрофагами после дополнительной стимуляции LPS и АТФ и продемонстрированы, что стимулированные макрофаги секретируют гораздо большие количества TNF-α и IL-1β (рис. 3Б-В)

ОБЩИЙ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование предназначено для оценки резерва коронарного кровотока и качества жизни после терапии SGLT2i по сравнению с плацебо у женщин с симптомами необструктивной ИБС (ANOCA) и ВМД. Набранные женщины (всего n=150) будут клинически стабильными, со стенокардией или эквивалентными симптомами, без признаков обструктивной эпикардиальной ИБС (стеноз > 50%) по данным инвазивной катетеризации или коронарной компьютерной томографической ангиографии (ККТА) или FFR/CT-FFR > 0,8 в течение предыдущих двух лет, а диагноз ВМД определяется CFR <2 по CMR. Они будут соответствовать соответствующим критериям включения и исключения, подробно описанным в Таблице 1. В исследуемую популяцию будут входить пациенты как с диабетом 2 типа, так и без него, поскольку польза от SGLT2i, по-видимому, не зависит от гликемического эффекта. Рисунок 4. Общий дизайн исследования. Участники исследования получат базовый стандартный уход: 75 получат SGLT2i, а 75 получат лечение плацебо в течение 12 недель. Участники пройдут два исследования CMR со стрессом, включая исходный уровень, через 12 недель после лечения и три забора крови на исходном уровне, через шесть и 12 недель после лечения SGLT2i. Все 150 участников пройдут анкетирование для измерения качества жизни с использованием следующих опросников: Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, EQ-5D-3L, Опрос статуса активности Дьюка, Модифицированная медицинская шкала Мориски, Сиэтлские опросники по стенокардии, Оценка одышки Роуз, GAD 7 и показатели PHQ8 на исходном уровне, через 6 недель и через 12 недель после лечения.

После проверки приемлемости, информированного согласия и процедур рандомизации, проводимых исследовательской группой, участники будут наблюдаться через 6 и 12 недель, а также проводить другие тесты, как описано далее в протоколе.