心臓手術に伴うAKIの予防試験

AKI (急性腎損傷) は、心肺バイパス (CPB) を必要とする心臓手術後の重篤で一般的な合併症であり、発生率は最大 30% です。 30 日死亡率の独立した予測因子であり、AKI ステージ III では 41% および % 62% です。それは、ESRD（末期腎疾患）の長期リスクの3倍の増加とも関連しています。CPB誘発性AKIの負担が大きいにもかかわらず、我々の理解では、病態生理学はまだ原始的なものであるため、その発生率、重症度、進行を抑えることができる予防、早期発見、介入のための指向性療法の設計には限界があります。 CPB 誘発性 AKI は多因子ですが、腎虚血再潅流障害 (RIRI) が主要な要因であると考えられており、血行力学的および容量変化による腎潅流の低下、全身性炎症の増加、内皮細胞および上皮細胞の損傷、および腎毒性物質の周術期の使用がすべて原因となります。心臓手術後のAKI。

腎臓のミトコンドリア機能不全はRIRIの病因に関係しており、虚血後の再灌流によりミトコンドリア透過性移行孔（MPTP）の開口が引き起こされ、ミトコンドリア膜の脱分極、活性酸素種（ROS）の産生の増加、アポトーシスタンパク質の放出が引き起こされます。ミトコンドリアの破壊が寄与します。 ATP依存性の細胞修復機構の障害、細胞死、ミトコンドリア生合成（細胞が新たなミトコンドリアを形成するプロセス）の持続的抑制、さらに細胞損傷によりミトコンドリア内因性損傷関連分子パターン（DAMP）が放出され、ミトコンドリアDAMP（MTD）は有害なミトコンドリア損傷を活性化します。受容体-9 (TLR9​​) のように、自然免疫カスケードの活性化とさらなる腎障害を引き起こします。 ミトコンドリアの機能と完全性の喪失は、虚血/再灌流による急性腎障害の開始、進行、回復期に関連しています。 偽手術を受けたマウスでは、虚血10分後にUmtDNA（尿中ミトコンドリアデオキシリボ核酸）が増加し、虚血時間と正の相関があり、腎皮質mtDNAおよびミトコンドリア遺伝子発現と負の相関があった AKIにおけるUmtDNAのレベルは、異なる集団と異なる結果で評価された。 UmtDNA レベルは腎機能の回復と相関しましたが、心臓手術後の AKI 重症度とは相関しませんでした。 UmtDNAと腎回復との相関関係についても同様の所見が観察されたが、統計的に有意ではなかった。さらに、UmtDNAレベルはAKIの重症度およびAKIで入院した患者の腎代替療法の期間を反映していた Co Q10またはユビキノンは必須のミトコンドリア補因子であり、電子伝達系の構成要素およびフリーラジカルスカベンジャーとして重要な役割を果たします。 Co Q10 レベルは重症患者では低いことが判明し、心停止後では低いレベルが見られ、神経学的転帰の不良および死亡率の上昇と相関しています。 米国心臓協会はCoQ10を有望な神経保護剤として取り上げ、CoQ10の最低三分位で見られる左室駆出率（LVEF）の有意な低下が見られ、心筋症患者から採取した生検では心疾患の重症度の増加が血清および心筋のCoQ10欠乏レベルの低下と相関していることが示された。 CoQ10の補給により、心筋レベルと血清レベルの両方が大幅に増加し、疾患の重症度が軽減されました。 慢性心不全の補助治療としてのコエンザイムQ10は、コエンザイムQ10サプリメントが心血管死、HF（心不全）による入院、または機械的サポートや心臓移植の主要エンドポイントである2年を短縮することを示しています。 また、CoQ10 は、うっ血性心不全の入院リスクと、肺水腫や心臓喘息などの合併症のリスクを軽減することも実証されました。Q12 サプリメントは安全で、市販品として広く入手可能です。CoQ10 は、ユビキノール (還元型) またはユビキノン (さらに、ユビキノール含有製剤は、サプリメントの単回投与後、ユビキノン製剤と比較してより高い血漿CoQ10レベルをもたらしました。 1200 mg の用量は、CoQ10 の多くの臨床試験データで示された安全性に基づいて選択されました。 CoQ10 の半減期は 21.7 時間です (28 ミトコンドリアは、酸化的リン酸化による ATP (アデノシン三リン酸) 合成のために細胞の O2 の約 90% を消費し、ミトコンドリア機能を最適化し、酸素フリーラジカルを減らすことで、細胞機能を強化し、細胞傷害を軽減する可能性があります。成果の向上につながります。 AKIの発症と進行におけるミトコンドリア機能不全の関連性や、Co Q10やグルタチオンなどのミトコンドリア療法が腎臓の保護と回復に果たす重要な役割に関する証拠が蓄積されているにもかかわらず、この分野におけるヒトのデータは非常に限られている。 腎シンチグラフィーおよび免疫組織化学的評価を使用して、CoQ10 が組織の酸化ストレスレベル、組織病理学およびアポトーシスのスコアを低下させることが実証されました。虚血腎臓における分割腎機能の増加に伴い、定量的シンチグラフィーパラメータが減少しました。 ミトコンドリアを標的としたトリフェニルホスフィン CoQ10 ナノ粒子 (T-NPCoQ10) は、細胞モデルと動物モデルの両方で mtDNA 損傷を軽減し、炎症反応とアポトーシス反応を抑制し、腎機能を改善しました。 以前の研究では、ヒトのCoQ10とトリメタジジンは造影剤誘発性腎症の発生率を大幅に低下させました。

グルタチオン (GSH): 酸化ストレスに加えて、心臓手術に関連する AKI の鍵となります。細胞死を引き起こす鉄依存性脂質過酸化は重要な役割を果たしており、このプロセスは細胞内グルタチオン (GSH) の枯渇から始まります。 グルタチオン S-トランスフェラーゼ (GST) は、さまざまなグループの第 II 相解毒酵素であり、グルタチオンをさまざまな求電子試薬や活性酸素種に結合させることでスカベンジャーとして機能します。 α-GST アイソフォーム (a-GST) は近位尿細管に対する特異性を持ち、pi-GST アイソフォーム (pi-GST) は遠位尿細管に限定されます。

心臓手術後の尿中 pi-GST レベルは、虚血/再灌流マウス モデルにおける AKI の発症と全体的な予後を予測し、AKI の「開始」中 (0 ～ 4 時間) および (18 または 72 h) 「メンテナンス」フェーズ。 以前の研究では、マウスの全身性グルタチオン枯渇によって急性腎障害モデルが確立されました。 心臓手術を受ける患者では、心臓および全身のグルタチオン濃度が低いことが、心臓病患者の機能状態および心臓の構造的異常と相関していることが判明し、生後6時間以内の血清GST Pi濃度が高いことが、早生まれ新生児のAKIと死亡率の増加。 実験では、外因性グルタチオンサプリメントが、ゲンタマイシン中毒ラットのゲンタマイシン誘発性AKIを、酸化ストレスと内因性アポトーシスを部分的に阻害することによって軽減することが示された。 グルタチオンのサプリメントは安全で、すでに店頭で入手可能です。研究では、グルタチオンの貯蔵量を増加させ、免疫機能と酸化ストレスのレベルに影響を与える毎日のグルタチオン投与の有効性が示されています。