Badanie AKI dotyczące zapobiegania chirurgii serca

AKI (ostry uraz nerek) jest poważnym i częstym powikłaniem po operacji kardiochirurgicznej wymagającym bajpasu krążeniowo-oddechowego (CPB), częstość występowania sięga 30% Niezależny czynnik predykcyjny śmiertelności w ciągu 30 dni, z 41% i 62% w III stadium AKI bez oraz z potrzebą odpowiednio RRT (terapii zastępczej nerek). Wiąże się to również z 3-krotnym wzrostem długoterminowego ryzyka ESRD (schyłkowej choroby nerek). Pomimo dużego obciążenia AKI wywołaną CPB, nasza wiedza na temat patofizjologia jest wciąż prymitywna, co ogranicza nas w projektowaniu terapii ukierunkowanych na profilaktykę, wczesne wykrywanie i interwencje, które mogą zmniejszyć częstość występowania, nasilenie i postęp choroby. AKI wywołana przez CPB jest wieloczynnikowa, jednak za główny czynnik uważa się uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne nerek (RIRI), słabą perfuzję nerek wynikającą ze zmian hemodynamicznych i objętościowych, zwiększone ogólnoustrojowe zapalenie, uszkodzenie komórek śródbłonka i nabłonka oraz okołooperacyjne stosowanie środków nefrotoksycznych. AKI po operacji kardiochirurgicznej.

W patogenezę RIRI powiązano dysfunkcję mitochondriów nerek, reperfuzja po niedokrwieniu powoduje otwarcie mitochondrialnych porów przepuszczalności (MPTP), co prowadzi do depolaryzacji błony mitochondrialnej, zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) i uwalniania białek apoptotycznych. Przyczynia się do tego przerwanie mitochondriów do upośledzenia mechanizmów naprawy komórkowej zależnych od ATP, śmierci komórki i trwałego tłumienia biogenezy mitochondriów, procesu, w wyniku którego komórki tworzą ponadto nowe mitochondria, uszkodzenie komórki powoduje uwolnienie wzorców molekularnych związanych z endogennymi uszkodzeniami mitochondriów (DAMP), mitochondrialne DAMP (MTD) aktywują toll- jak receptor-9 (TLR9), który powoduje wrodzoną aktywację kaskady odpornościowej i dalsze uszkodzenie nerek. Utratę funkcji i integralności mitochondriów powiązano z fazami inicjacji, progresji i regeneracji ostrego uszkodzenia nerek z powodu niedokrwienia/reperfuzji. U myszy poddanych pozorowanej operacji, poziom UmtDNA (mitochondrialnego kwasu dezoksyrybonukleinowego w moczu) wzrósł po 10 minutach niedokrwienia, dodatnio skorelowany z czasem niedokrwienia i ujemnie skorelowany z mtDNA kory nerek i ekspresją genów mitochondrialnych. Poziom UmtDNA w AKI oceniano w różnych populacjach i z różnymi wynikami . Poziom UmtDNA korelował z powrotem funkcji nerek, ale nie z ciężkością AKI po operacji kardiochirurgicznej. Zaobserwowano tę samą korelację pomiędzy UmtDNA a regeneracją nerek, ale nie była ona istotna statystycznie, dodatkowo poziom UmtDNA odzwierciedlał nasilenie AKI i czas trwania terapii nerkozastępczej u pacjentów przyjętych z AKI Co Q10 lub ubichinon jest niezbędnym kofaktorem mitochondrialnym, który ma odgrywają kluczową rolę jako składnik łańcucha transportu elektronów i zmiatacz wolnych rodników. Stwierdzono, że poziom CoQ10 jest niski u pacjentów w stanie krytycznym, niższy poziom stwierdzono po zatrzymaniu krążenia, co koreluje ze złymi wynikami neurologicznymi i wyższą śmiertelnością. American Heart Association włączyło CoQ10 jako obiecujący środek neuroprotekcyjny, znacznie niższe frakcje wyrzutowe lewej komory (LVEF) obserwowane w najniższym tercylu CoQ10. Biopsje pobrane od pacjentów z kardiomiopatią wykazujące rosnące nasilenie chorób serca korelują z niższymi poziomami niedoboru CoQ10 w surowicy i mięśniu sercowym suplementacja CoQ10 spowodowała znaczny wzrost stężenia zarówno w mięśniu sercowym, jak i w surowicy, a także zmniejszenie nasilenia choroby. Koenzym Q10 jako leczenie wspomagające przewlekłej niewydolności serca wykazał, że suplementacja CoQ10 zmniejsza pierwotny 2-letni punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, pobyty w szpitalu z powodu HF (niewydolność serca), wsparcie mechaniczne lub przeszczep serca. Wykazano również, że CoQ10 zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca i jej powikłań, takich jak obrzęk płuc i astma sercowa. Suplement Q12 jest bezpieczny i powszechnie dostępny bez recepty. CoQ10 jest dostępny w postaci ubichinolu (w postaci zredukowanej) lub ubichinonu ( forma utleniona), Dodatkowo preparat zawierający ubichinol powodował wyższy poziom CoQ10 w osoczu w porównaniu z preparatami ubichinonu po pojedynczej dawce suplementu. Dawkę 1200 mg wybrano na podstawie bezpieczeństwa wykazanego w wielu badaniach klinicznych dotyczących CoQ10. Okres półtrwania CoQ10 wynosi 21,7 h (28 Mitochondria zużywają około 90% komórkowego O2 do syntezy ATP (trójfosforanu adenozyny) poprzez fosforylację oksydacyjną, optymalizując funkcję mitochondriów i redukując wolne rodniki tlenowe, co może poprawić funkcjonowanie komórek i złagodzić w ten sposób uszkodzenie komórek co prowadzi do poprawy wyniku. Pomimo coraz większej liczby dowodów na znaczenie dysfunkcji mitochondriów w inicjacji i progresji AKI oraz kluczowej roli, jaką terapie mitochondrialne, takie jak CoQ10 i glutation, odegrałyby w ochronie i regeneracji nerek, dane dotyczące ludzi w tej dziedzinie są bardzo ograniczone. Za pomocą scyntygrafii nerek i oceny immunohistochemicznej wykazano, że CoQ10 zmniejsza poziom stresu oksydacyjnego w tkankach, wyniki histopatologii i apoptozy; i obniżone ilościowe parametry scyntygraficzne ze zwiększoną rozdwojoną funkcją nerek w niedokrwionej nerce. Ukierunkowane na mitochondria nanocząsteczki trifenylofosfiny CoQ10 (T-NPCoQ10), które spowodowały złagodzenie uszkodzeń mtDNA, tłumienie reakcji zapalnych i apoptotycznych oraz poprawę czynności nerek zarówno w modelach komórkowych, jak i zwierzęcych. W poprzednich badaniach, w ludzkim CoQ10 z trimetazydyną, znacząco obniżono częstość występowania nefropatii wywołanej kontrastem.

Glutation (GSH): Oprócz stresu oksydacyjnego jako klucza w kardiochirurgii związanej z AKI; Ważną rolę odgrywa zależna od żelaza peroksydacja lipidów powodująca śmierć komórki, proces ten rozpoczyna się od wewnątrzkomórkowego wyczerpania glutationu (GSH). S-transferazy glutationowe (GST) to zróżnicowana grupa enzymów detoksykacyjnych fazy II, które działają jako zmiatacze poprzez sprzęganie glutationu z szeroką gamą elektrofilów i reaktywnych form tlenu. Izoforma alfa-GST (a-GST) jest specyficzna dla kanalika bliższego, a izoforma pi-GST (pi-GST) jest ograniczona do kanalika dystalnego.

Wykazano, że po operacji kardiochirurgicznej poziomy GST w moczu przewidywały rozwój AKI i ogólne rokowanie w mysich modelach niedokrwienia/reperfuzji, że całkowita aktywność GST jest zmniejszona o ~35% podczas (0,4 h) „inicjacji” AKI i (18 lub 72 h) fazy „konserwacji”. W poprzednich badaniach model ostrego uszkodzenia nerek ustalono na podstawie ogólnoustrojowego wyczerpania glutationu u myszy. U pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym niski poziom glutationu w sercu i ustroju koreluje ze stanem funkcjonalnym i nieprawidłowościami strukturalnymi serca u pacjentów z chorobami serca. Wykazano, że wysoki poziom GST Pi w surowicy w ciągu pierwszych 6 godzin po urodzeniu wiąże się z zwiększoną AKI i śmiertelność u wcześniaków. Eksperyment wykazał, że egzogenny suplement glutationu łagodził AKI wywołaną gentamycyną u szczurów zatrutych gentamycyną, częściowo poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego i wewnętrznej apoptozy. Suplementy glutationu są bezpieczne i już dostępne bez recepty. Badania wykazały skuteczność codziennego podawania glutationu w zwiększaniu zapasów glutationu i wpływaniu na funkcje odpornościowe i poziom stresu oksydacyjnego