Verhindern Sie die mit Herzchirurgie verbundene AKI-Studie

AKI (akute Nierenverletzung) ist eine schwerwiegende und häufige Komplikation nach einer Herzoperation, die einen kardiopulmonalen Bypass (CPB) erfordert. Die Inzidenz beträgt bis zu 30 %. Unabhängiger Prädiktor für die 30-Tage-Mortalität, mit 41 % und 62 % im AKI-Stadium III ohne und mit dem Bedarf an RRT (Renal Replacement Therapy) bzw. Es ist auch mit einem dreifachen Anstieg des langfristigen Risikos von ESRD (End Stage Renal Disease) verbunden. Trotz der hohen Belastung durch CPB-induziertes AKI ist unser Verständnis davon Die Pathophysiologie ist noch primitiv, was uns bei der Entwicklung gezielter Therapien zur Prophylaxe, Früherkennung und Interventionen, die ihre Inzidenz, Schwere und Progression verringern können, begrenzt. CPB-induzierte AKI ist multifaktoriell, jedoch wird eine renale Ischämie-Reperfusionsschädigung (RIRI) als Hauptfaktor angesehen, eine schlechte Nierenperfusion aufgrund von Hämodynamik- und Volumenänderungen, eine erhöhte systemische Entzündung, eine Schädigung von Endothel- und Epithelzellen und der perioperative Einsatz nephrotoxischer Wirkstoffe tragen alle dazu bei AKI nach einer Herzoperation.

Eine renale mitochondriale Dysfunktion wurde mit der Pathogenese von RIRI in Verbindung gebracht. Die Reperfusion nach einer Ischämie führt zur Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (MPTP), was zu einer Depolarisation der mitochondrialen Membran, einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der Freisetzung apoptotischer Proteine ​​mitochondrialer Störungen beiträgt zu einer Beeinträchtigung der ATP-abhängigen zellulären Reparaturmechanismen, zum Zelltod und zur anhaltenden Unterdrückung der mitochondrialen Biogenese, einem Prozess, bei dem Zellen neue Mitochondrien bilden. Darüber hinaus setzt eine Zellverletzung mitochondriale endogene schädigungsassoziierte molekulare Muster (DAMPs) frei. Mitochondriale DAMPs (MTD) aktivieren Maut- wie Rezeptor-9 (TLR9), was zur Aktivierung der angeborenen Immunkaskade und weiteren Nierenschäden führt. Der Verlust der mitochondrialen Funktion und Integrität wurde mit der Einleitung, dem Fortschreiten und den Erholungsphasen einer akuten Nierenschädigung durch Ischämie/Reperfusion in Verbindung gebracht. Bei Mäusen, die einer Scheinoperation unterzogen wurden, stieg die UmtDNA (urinäre mitochondriale Desoxyribonukleinsäure) nach 10 Minuten Ischämie an, korrelierte positiv mit der Ischämiezeit und negativ mit der renalen kortikalen mtDNA und der mitochondrialen Genexpression. Die UmtDNA-Spiegel in AKI wurden mit unterschiedlichen Populationen und unterschiedlichen Ergebnissen bewertet . Der UmtDNA-Spiegel korrelierte mit der Wiederherstellung der Nierenfunktion, jedoch nicht mit dem Schweregrad des AKI nach einer Herzoperation. Derselbe Befund einer Korrelation zwischen UmtDNA und der Erholung der Nierenfunktion wurde beobachtet, war jedoch statistisch nicht signifikant. Darüber hinaus spiegelte der UmtDNA-Spiegel den Schweregrad des AKI und die Dauer der Nierenersatztherapie bei Patienten wider, die mit AKI aufgenommen wurden eine entscheidende Rolle als Bestandteil der Elektronentransportkette und Fänger freier Radikale. Es wurde festgestellt, dass die Co-Q10-Spiegel bei kritisch kranken Patienten niedrig sind, niedrigere Werte wurden nach einem Herzstillstand gefunden, was zu einem schlechten neurologischen Ergebnis und einer höheren Mortalität führte. Die American Heart Association zählt CoQ10 zu den vielversprechenden neuroprotektiven Wirkstoffen. Im untersten Tertil von CoQ10 wurden signifikant niedrigere linksventrikuläre Ejektionsfraktionen (LVEFs) beobachtet. Biopsien von Patienten mit Kardiomyopathie, die einen zunehmenden Schweregrad der Herzerkrankung zeigen, korrelieren mit niedrigeren Serumspiegeln und einem myokardialen CoQ10-Mangel , führte die Ergänzung mit CoQ10 zu einem signifikanten Anstieg sowohl der Myokard- als auch der Serumspiegel sowie einer Verringerung der Schwere der Erkrankung. Coenzym Q10 als Zusatzbehandlung bei chronischer Herzinsuffizienz hat gezeigt, dass eine CoQ10-Ergänzung den primären 2-Jahres-Endpunkt für kardiovaskulären Tod, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (Herzinsuffizienz) oder mechanische Unterstützung oder Herztransplantation reduziert. Es wurde auch gezeigt, dass CoQ10 das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz und deren Komplikationen wie Lungenödem und Herzasthma verringert. oxidierte Form), Darüber hinaus führte die Ubiquinol-haltige Formulierung nach einer Einzeldosis des Nahrungsergänzungsmittels zu höheren Plasma-CoQ10-Spiegeln im Vergleich zu Ubiquinon-Formulierungen. Die gewählte Dosis von 1200 mg basiert auf der Sicherheit, die in vielen klinischen Studiendaten für Coenzym Q10 nachgewiesen wurde. Die Halbwertszeit von CoQ10 beträgt 21,7 Stunden (28). Mitochondrien verbrauchen etwa 90 % des zellulären O2 für die ATP-Synthese (Adenosintriphosphat) durch oxidative Phosphorylierung. Die Optimierung der Mitochondrienfunktion und die Reduzierung freier Sauerstoffradikale können die Zellfunktion verbessern und dadurch Zellschäden abmildern was zu einem verbesserten Ergebnis führt. Trotz der sich häufenden Beweise für die Bedeutung der mitochondrialen Dysfunktion bei der Entstehung und dem Fortschreiten von AKI und der entscheidenden Rolle, die mitochondriale Therapien wie Co Q10 und Glutathion beim Schutz und der Genesung der Nieren spielen würden, liegen in diesem Bereich nur sehr begrenzte Humandaten vor. Mittels Nierenszintigraphie und immunhistochemischer Auswertung wurde gezeigt, dass CoQ10 den oxidativen Stress im Gewebe, die Histopathologie und die Apoptose senkte; und verringerte quantitative szintigraphische Parameter mit erhöhter geteilter Nierenfunktion in ischämischen Nieren. Die auf Mitochondrien gerichteten Triphenylphosphin-CoQ10-Nanopartikel (T-NPCoQ10) führten sowohl in Zell- als auch in Tiermodellen zu einer Linderung von mtDNA-Schäden, einer Unterdrückung entzündlicher und apoptotischer Reaktionen sowie einer verbesserten Nierenfunktion. Bei menschlichem Co senkte Q10 mit Trimetazidin in früheren Untersuchungen die Inzidenz kontrastmittelinduzierter Nephropathie signifikant.

Glutathion (GSH): Neben oxidativem Stress als Schlüsselfaktor bei Herzchirurgie-assoziiertem AKI; Da die eisenabhängige Lipidperoxidation, die zum Zelltod führt, eine wichtige Rolle spielt, beginnt dieser Prozess mit dem Abbau von intrazellulärem Glutathion (GSH). Glutathion-S-Transferasen (GST) sind eine vielfältige Gruppe von Phase-II-Entgiftungsenzymen, die durch Konjugation von Glutathion an eine Vielzahl von Elektrophilen und reaktiven Sauerstoffspezies als Radikalfänger wirken. Die Alpha-GST-Isoform (a-GST) ist spezifisch für den proximalen Tubulus und die pi-GST-Isoform (pi-GST) ist auf den distalen Tubulus beschränkt.

Es wurde gezeigt, dass die pi-GST-Spiegel im Urin nach einer Herzoperation die Entwicklung von AKI und die Gesamtprognose in Ischämie-/Reperfusions-Mausmodellen vorhersagten, dass die gesamte GST-Aktivität während (0–4 Stunden) AKI-„Einleitung“ und (18 oder 72) um ~35 % reduziert ist h) „Wartungs“-Phasen. In früheren Untersuchungen wurde ein Modell einer akuten Nierenschädigung durch systemischen Glutathionmangel bei Mäusen etabliert. Bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, wurde festgestellt, dass niedrige Werte von Herz- und systemischem Glutathion mit dem Funktionsstatus und den strukturellen Herzanomalien von Patienten mit Herzerkrankungen korrelieren. Es wurde gezeigt, dass hohe Werte von GST Pi im Serum in den ersten 6 Stunden nach der Geburt damit verbunden sind ein erhöhter AKI und eine erhöhte Mortalität bei Frühgeborenen. Das Experiment zeigte, dass eine exogene Glutathionergänzung die durch Gentamicin induzierte AKI bei mit Gentamycin berauschten Ratten linderte, teilweise durch Hemmung von oxidativem Stress und intrinsischer Apoptose. Glutathionpräparate sind sicher und bereits rezeptfrei erhältlich. Studien haben gezeigt, dass die tägliche Glutathionverabreichung die Glutathionspeicher erhöht und die Immunfunktion sowie den Grad des oxidativen Stresses beeinflusst