심장수술 관련 AKI 임상시험 예방

AKI(급성 신장 손상)는 심폐 우회술(CPB)이 필요한 심장 수술 후 발생하는 심각하고 흔한 합병증입니다. 발생률은 최대 30%입니다. 30일 사망률에 대한 독립적인 예측 변수이며, AKI 단계 III에서 41% 및 % 62%가 발생합니다. 이는 각각 RRT(신장 대체 요법)에 대한 필요성과 함께 ESRD(말기 신장 질환)의 장기 위험이 3배 증가하는 것과도 관련이 있습니다. CPB 유발 AKI의 높은 부담에도 불구하고, 병태생리학은 여전히 ​​원시적이므로 예방, 조기 발견 및 발생률, 중증도 및 진행을 낮출 수 있는 개입을 위한 직접 치료법을 설계하는 데 제한이 있습니다. CPB로 인한 AKI는 다인자적이지만, 신장 허혈-재관류 손상(RIRI)이 주요 요인으로 간주되며, 혈역학 및 용적 변화로 인한 신장 관류 불량, 전신 염증 증가, 내피 및 상피 세포 손상, 수술 전후 신독성 약물 사용이 모두 원인이 됩니다. AKI 심장 수술 후.

신장 미토콘드리아 기능 장애는 RIRI의 병인과 관련되어 있으며, 허혈 후 재관류는 미토콘드리아 투과성 전이 공극(MPTP)을 열어 미토콘드리아 막의 탈분극, 활성 산소종(ROS)의 생산 증가 및 세포사멸 단백질의 방출을 초래합니다. ATP 의존성 세포 복구 메커니즘의 손상, 세포 사멸 및 세포가 새로운 미토콘드리아를 형성하는 과정인 미토콘드리아 생물 발생의 지속적인 억제로 인해 세포 손상은 미토콘드리아 내인성 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 방출하고, 미토콘드리아 DAMP(MTD)는 유료- 선천적 면역 연쇄 활성화 및 추가 신장 손상을 초래하는 수용체-9(TLR9)와 유사 미토콘드리아 기능 및 완전성 상실은 허혈/재관류 급성 신장 손상의 시작, 진행 및 회복 단계와 연관되어 있습니다. 가짜 수술을 받은 쥐에서 UmtDNA(Urinary Mitochondrial Deoxyribonucleic Acid)는 허혈 10분 후 증가했으며 허혈 시간과 양의 상관관계가 있었고 신장 피질 mtDNA 및 미토콘드리아 유전자 발현과 음의 상관관계가 있었습니다. AKI에서 UmtDNA의 수준은 다양한 집단과 다른 결과로 평가되었습니다. . UmtDNA 수준은 신장 기능 회복과 상관관계가 있었지만 심장 수술 후 AKI 중증도와는 상관관계가 없었습니다. UmtDNA와 신장 회복 사이의 상관관계에 대한 동일한 발견이 관찰되었지만 통계적으로 유의하지는 않았습니다. 또한 UmtDNA 수준은 AKI Co Q10 또는 유비퀴논으로 입원한 환자의 AKI의 중증도와 신장 대체 요법 기간을 반영하는 필수 미토콘드리아 보조 인자입니다. 전자 수송 사슬과 자유 라디칼 제거제의 구성 요소로서 중요한 역할을 합니다. Co Q10 수준은 중병 환자에서 낮은 것으로 나타났으며, 심정지 후 낮은 수준은 상관 관계가 좋지 않은 신경학적 결과 및 높은 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 미국 심장학회에서는 CoQ10을 유망한 신경보호제로 포함시켰으며, CoQ10의 가장 낮은 삼분위수에서 볼 수 있는 좌심실 박출률(LVEF)이 상당히 낮습니다. 심장 질환의 중증도가 증가하는 것을 보여주는 심근병증 환자에게서 채취한 생검은 낮은 수준의 CoQ10 및 심근 결핍과 관련이 있습니다. , CoQ10을 보충하면 심근 및 혈청 수준이 모두 크게 증가하고 질병 심각도가 감소했습니다. 만성 심부전의 보조 치료제인 코엔자임 Q10은 CoQ10 보충제가 심혈관 사망, HF(심장 마비)로 인한 입원, 기계적 지원 또는 심장 이식의 1차 2년 종료 시점을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 CoQ10이 울혈성 심부전 입원 위험과 폐부종 및 심장 천식과 같은 합병증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. Q12 보충제는 안전하고 일반의약품으로 널리 이용 가능하며, CoQ10은 유비퀴놀(환원형) 또는 유비퀴논으로 이용 가능합니다. 또한, 유비퀴놀 함유 제제는 보충제를 단회 투여한 후 유비퀴논 제제에 비해 더 높은 혈장 CoQ10 수준을 나타냈습니다. CoQ10에 대한 많은 임상시험 데이터에서 나타난 안전성을 토대로 1200mg의 용량을 선택했습니다. CoQ10의 반감기는 21.7시간입니다(28개의 미토콘드리아는 산화적 인산화를 통해 ATP(아데노신 삼인산염) 합성을 위해 세포 O2의 약 90%를 소비합니다. 미토콘드리아 기능을 최적화하고 산소 활성 산소를 줄이면 세포 기능을 향상시키고 그에 따라 세포 손상을 완화할 수 있습니다. 향상된 결과로 이어집니다. AKI 개시 및 진행에서 미토콘드리아 기능 장애의 관련성과 Co Q10 및 글루타티온과 같은 미토콘드리아 치료법이 신장 보호 및 회복에 중요한 역할을 한다는 증거가 축적되고 있음에도 불구하고 이 분야에 대한 인간 데이터는 매우 제한적입니다. 신장 신티그래피 및 면역조직화학적 평가를 사용하여 CoQ10이 조직 산화 스트레스 수준, 조직병리학 점수 및 세포사멸을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 허혈성 신장에서 분할 신장 기능이 증가함에 따라 정량적 신티그래픽 매개변수가 감소했습니다. 미토콘드리아 표적 트리페닐포스핀 CoQ10 나노입자(T-NPCoQ10)는 mtDNA 손상을 완화하고 염증 및 세포사멸 반응을 억제하며 세포 및 동물 모델 모두에서 신장 기능을 개선했습니다. 인간의 Co Q10과 트리메타지딘은 이전 연구에서 조영제로 인한 신장병증의 발생률을 상당히 낮췄습니다.

글루타티온(GSH): AKI와 관련된 심장 수술의 핵심인 산화 스트레스에 더해; 세포 사멸을 초래하는 철 의존성 지질 과산화는 중요한 역할을 하며, 이 과정은 세포내 글루타티온(GSH) 고갈로 시작됩니다. 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)는 글루타티온을 다양한 친전자체 및 활성 산소종에 접합시켜 청소부 역할을 하는 다양한 단계 II 해독 효소 그룹입니다. Alpha-GST isoform(a-GST)은 근위세뇨관에 특이성을 갖고, pi-GST isoform(pi-GST)은 원위세뇨관에만 특이성을 갖습니다.

심장 수술 후 소변 pi-GST 수준은 AKI의 발달과 허혈/재관류 마우스 모델에서 전체 GST 활성이 AKI "개시" 동안(0~4시간) ~35%까지 감소하는 전반적인 예후를 예측한다는 것이 입증되었습니다. h) "유지관리" 단계. 이전 연구에서는 생쥐의 전신 글루타티온 고갈에 의해 급성 신장 손상 모델이 확립되었습니다. 심장 수술을 받는 환자의 경우, 심장 질환 환자의 기능적 상태 및 구조적 심장 이상과 상관관계가 있는 것으로 밝혀진 심장 및 전신 글루타티온 수치가 낮습니다. 출생 후 처음 6시간 동안 높은 수준의 혈청 GST Pi가 다음과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 조산아의 AKI 및 사망률 증가. 실험에서는 외인성 글루타티온 보충제가 부분적으로 산화 스트레스와 내인성 세포사멸을 억제함으로써 겐타마이신에 취한 쥐에서 겐타마이신으로 인한 AKI를 완화시키는 것으로 나타났습니다. 글루타티온 보충제는 안전하며 이미 일반의약품으로 구입할 수 있습니다. 연구에 따르면 매일 글루타티온을 투여하면 글루타티온 저장량이 증가하고 면역 기능과 산화 스트레스 수준에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.