Estä sydänkirurgiaan liittyvä AKI-koe

AKI (Acute Kidney Injury) on vakava ja yleinen komplikaatio sydänleikkauksen jälkeen, joka vaatii kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen (CPB). Ilmaantuvuus on jopa 30 %. Riippumaton ennustaja 30 päivän kuolleisuudesta, 41 % ja 62 % AKI-vaiheessa III ilman ja vastaavasti munuaiskorvaushoidon tarpeisiin Se liittyy myös ESRD:n (loppuvaiheen munuaissairauden) pitkäaikaisen riskin kolminkertaistumiseen huolimatta CPB:n aiheuttaman AKI:n suuresta rasituksesta, ymmärryksemme Patofysiologia on edelleen primitiivinen, mikä tekee meistä rajoittuneet suunnittelemaan kohdennettuja hoitoja ennaltaehkäisyyn, varhaiseen havaitsemiseen ja interventioihin, jotka voivat vähentää sen esiintyvyyttä, vakavuutta ja etenemistä. CPB:n aiheuttama AKI on monitekijäinen, mutta munuaisten iskemia-reperfuusiovauriota (RIRI) pidetään tärkeänä tekijänä, huono munuaisperfuusio, joka johtuu hemodynaamisista ja tilavuuden muutoksista, lisääntynyt systeeminen tulehdus, endoteeli- ja epiteelisoluvaurio sekä nefrotoksisten aineiden perioperatiivinen käyttö. AKI postsydänleikkaus.

Munuaisten mitokondrioiden toimintahäiriö on osallisena RIRI:n patogeneesissä, iskemian jälkeinen reperfuusio aiheuttaa mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten (MPTP) avautumisen, mikä johtaa mitokondrioiden kalvon depolarisaatioon, lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoon ja apoptoottisten proteiinien vapautumiseen. Mitokondrioiden häiriöt myötävaikuttavat siihen. ATP-riippuvaisten solujen korjausmekanismien heikkenemiseen, solukuolemaan ja mitokondrioiden biogeneesin jatkuvaan tukahdutukseen, prosessiin, jossa solut muodostavat uusia mitokondrioita. Lisäksi soluvaurio vapauttaa mitokondrioiden endogeenisiin vaurioihin liittyviä molekyylikuvioita (DAMP), mitokondriaaliset DAMP:t (MTD) aktivoivat kuten reseptori-9 (TLR9), joka johtaa synnynnäiseen immuunikaskadin aktivaatioon ja lisää munuaisvaurioita Mitokondrioiden toiminnan ja eheyden menetys on yhdistetty iskemian/reperfuusion akuutin munuaisvaurion aloitus-, etenemis- ja toipumisvaiheisiin. Hiirillä, joille tehtiin valeleikkaus, UmtDNA (virtsan mitokondriaalinen deoksiribonukleiinihappo) lisääntyi 10 minuutin iskemian jälkeen, korreloi positiivisesti iskemian ajan kanssa ja negatiivisesti munuaiskuoren mtDNA:n ja mitokondrioiden geeniekspression kanssa. UmtDNA:n tasoja AKI:ssa arvioitiin eri populaatioilla ja erilaisilla tuloksilla. . UmtDNA-taso korreloi munuaisten toiminnan palautumisen kanssa, mutta ei AKI:n vaikeusasteen kanssa sydänleikkauksen jälkeen. Sama havainto korrelaatiosta UmtDNA:n ja munuaisten palautumisen välillä havaittiin, mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Lisäksi UmtDNA-taso heijasti AKI:n vakavuutta ja munuaiskorvaushoidon kestoa potilailla, joille on otettu AKI Co Q10 tai ubikinoni on olennainen mitokondrioiden yhteistekijä, joka on kriittinen rooli elektronien kuljetusketjun komponenttina ja vapaiden radikaalien sieppaajana. Co Q10 -tasojen todettiin olevan alhaisia ​​kriittisesti sairailla potilailla, alhaisemmat tasot sydämenpysähdyksen jälkeisissä korrelaatiossa huonon neurologisen lopputuloksen ja korkeamman kuolleisuuden kanssa. Amerikkalainen sydänyhdistys sisälsi CoQ10:n lupaavana hermostoa suojaavana aineena. Vasemman kammion ejektiofraktiot (LVEF) olivat huomattavasti alhaisemmat CoQ10:n alimmassa tertiilissä. Biopsiat, jotka otettiin kardiomyopatiaa sairastavilta potilailta, jotka osoittivat sydänsairauden pahenemista, korreloivat alempien seerumitasojen ja sydänlihaksen CoQ10-puutoksen kanssa. , lisäys CoQ10:llä johti merkittävään nousuun sekä sydänlihas- että seerumitasoissa sekä vähensi taudin vakavuutta. Koentsyymi Q10 kroonisen sydämen vajaatoiminnan lisähoitona on osoittanut, että CoQ10-lisä vähentää ensisijaista kahden vuoden päätepistettä sydän- ja verisuoniperäisistä kuolemantapauksista, HF:n (sydämen vajaatoiminnan) takia sairaalahoidoista tai mekaanisesta tuesta tai sydämensiirrosta. Osoitettiin myös, että CoQ10 vähensi kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoa ja sen komplikaatioita, kuten keuhkoödeemaa ja sydänastmaa. Lisäksi ubikinolia sisältävä formulaatio johti korkeampiin plasman CoQ10-tasoihin verrattuna ubikinonivalmisteisiin yhden lisäannoksen jälkeen. 1200 mg:n annos valittiin turvallisuuden perusteella, joka on osoitettu monissa CoQ10:n kliinisissä kokeissa. CoQ10:n puoliintumisaika on 21,7 tuntia (28 mitokondriota kuluttaa noin 90 % solun O2:sta ATP:n (adenosiinitrifosfaatti) synteesiin oksidatiivisen fosforylaation kautta. Mitokondrioiden toiminnan optimointi ja happivapaiden radikaalien vähentäminen voivat tehostaa solujen toimintaa ja siten lieventää soluvaurioita. johtaa parempaan lopputulokseen. Huolimatta kerääntyneistä todisteista mitokondrioiden toimintahäiriöiden merkityksestä AKI:n alkaessa ja etenemisessä ja mitokondrioterapioiden, kuten Co Q10:n ja glutationin, ratkaisevasta roolista munuaisten suojauksessa ja palautumisessa, ihmisistä saatu tieto tällä alalla on hyvin rajallista. Käyttämällä munuaisten scintigrafiaa ja immunohistokemiallista arviointia osoitettiin, että CoQ10 alensi kudosten oksidatiivista stressiä, histopatologian ja apoptoosin arvoja; ja vähentyneet kvantitatiiviset tuikeparametrit sekä lisääntynyt munuaistoiminnan jakautuminen iskeemisessä munuaisessa. Mitokondrioihin kohdistetut Triphenylphosphine CoQ10 -nanohiukkaset (T-NPCoQ10), jotka johtivat mtDNA-vaurion lievitykseen, tukahduttivat tulehdus- ja apoptoottisia vasteita ja paransivat munuaisten toimintaa sekä solu- että eläinmalleissa. Ihmisen Co Q10 trimetatsidiinin kanssa vähensi merkittävästi varjoaineen aiheuttaman nefropatian ilmaantuvuutta aikaisemmissa tutkimuksissa.

Glutationi (GSH): Oksidatiivisen stressin lisäksi sydänkirurgiaan liittyvän AKI:n avaimena; Raudasta riippuvaisella lipidiperoksidaatiolla, joka johtaa solukuolemaan, on tärkeä rooli, tämä prosessi alkaa intrasellulaarisen glutationin (GSH) ehtymisestä. Glutationi-S-transferaasit (GST) ovat monipuolinen ryhmä faasin II detoksifikaatioentsyymejä, jotka toimivat puhdistajana konjugoimalla glutationia monenlaisiin elektrofiileihin ja reaktiivisiin happilajeihin. Alfa-GST-isoformilla (a-GST) on spesifisyys proksimaaliselle tubulukselle ja pi-GST-isoformille (pi-GST), joka rajoittuu distaaliseen tubulukseen.

Osoitettiin, että sydänleikkauksen jälkeiset virtsan pi-GST-tasot ennustivat AKI:n kehittymistä ja yleistä ennustetta iskemia/reperfuusiohiirimalleissa, että kokonais-GST-aktiivisuus vähenee ~35 % AKI:n "aloituksen" aikana (0 4 h) ja (18 tai 72). h) "huolto"-vaiheet. Aiemmassa tutkimuksessa akuutin munuaisvaurion malli perustettiin systeemisellä glutationivajeella hiirissä. Potilailla, joille tehdään sydänleikkaus, alhaiset sydämen ja systeemisen glutationin tasot, joiden havaittiin korreloivan sydänsairauksia sairastavien potilaiden toiminnalliseen tilaan ja rakenteellisiin sydämen poikkeavuuksiin, osoitettiin, että korkeat seerumin GST Pi -tasot ensimmäisten 6 tunnin aikana syntymän jälkeen liittyvät lisääntynyt AKI ja kuolleisuus ennenaikaisesti syntyneillä vastasyntyneillä. Koe osoitti, että eksogeeninen glutationilisä lievitti gentamysiinin aiheuttamaa AKI:ta gentamysiinimyrkytyksissä osittain estämällä oksidatiivista stressiä ja luontaista apoptoosia. Glutationilisät ovat turvallisia ja niitä on jo saatavilla reseptivapaasti, tutkimukset ovat osoittaneet päivittäisen glutationin antamisen tehokkuuden lisäävän glutationivarastoja ja vaikuttavan immuunijärjestelmän toimintaan ja oksidatiivisen stressin tasoon.