Исследование «Предотвращение ОПП, связанного с кардиохирургией»

ОПП (острая травма почек) является серьезным и частым осложнением после операции на сердце, требующей искусственного кровообращения (CPB), частота составляет до 30% Независимый предиктор 30-дневной смертности, с 41% и 62% при ОПП III стадии без и с необходимостью ЗПТ (заместительной почечной терапии) соответственно. Это также связано с 3-кратным увеличением долгосрочного риска ТПН (конечная стадия почечной болезни). Несмотря на высокое бремя ОПП, вызванного ИК, наше понимание патофизиология все еще примитивна, что ограничивает нас в разработке направленной терапии для профилактики, раннего выявления и вмешательств, которые могут снизить заболеваемость, тяжесть и прогрессирование заболевания. ОПП, индуцированное CPB, является многофакторным, однако ишемически-реперфузионное повреждение почек (RIRI) считается основным фактором, плохая перфузия почек, обусловленная гемодинамическими и объемными изменениями, повышенное системное воспаление, повреждение эндотелиальных и эпителиальных клеток и периоперационное использование нефротоксических агентов, которые способствуют развитию ОПП. ОПП после операции на сердце.

Митохондриальная дисфункция почек вовлечена в патогенез RIRI, реперфузия после ишемии вызывает открытие переходной поры митохондриальной проницаемости (MPTP), что приводит к деполяризации митохондриальной мембраны, увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) и высвобождению апоптотических белков, что способствует разрушению митохондрий. к нарушению механизмов АТФ-зависимого клеточного восстановления, гибели клеток и стойкому подавлению биогенеза митохондрий, процесса, в ходе которого клетки образуют новые митохондрии. Подобно рецептору-9 (TLR9), который приводит к активации врожденного иммунного каскада и дальнейшему повреждению почек. Потеря функции и целостности митохондрий связана с фазами инициации, прогрессирования и восстановления острого ишемического/реперфузионного повреждения почек. У мышей, подвергшихся ложной операции, уровень UmtDNA (мочевая митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота) увеличивался после 10 минут ишемии, положительно коррелировал со временем ишемии и отрицательно коррелировал с кортикальной мтДНК почек и экспрессией митохондриальных генов. Уровни UmtDNA при ОПП оценивались в разных популяциях и с разными результатами. . Уровень мтДНК коррелировал с восстановлением функции почек, но не с тяжестью ОПП после операции на сердце. Тот же результат корреляции между UmtDNA и восстановлением функции почек наблюдался, но не был статистически значимым. Кроме того, уровень UmtDNA отражал тяжесть ОПП и продолжительность заместительной почечной терапии у пациентов, госпитализированных с ОПП. Co Q10 или убихинон является важным митохондриальным кофактором, который имеет решающую роль в качестве компонента цепи переноса электронов и поглотителя свободных радикалов. Было обнаружено, что уровни Co Q10 низкие у пациентов в критическом состоянии, более низкие уровни обнаруживаются после остановки сердца, что коррелирует с плохим неврологическим исходом и более высокой смертностью. Американская кардиологическая ассоциация включила CoQ10 в качестве многообещающего нейропротекторного агента, значительно более низкие фракции выброса левого желудочка (LVEF) наблюдаются в самом низком тертиле CoQ10. Биопсии, взятые у пациентов с кардиомиопатией, показывают увеличение тяжести сердечного заболевания, коррелируют с более низкими уровнями сыворотки и дефицитом CoQ10 в миокарде. , добавление CoQ10 привело к значительному увеличению его уровней как в миокарде, так и в сыворотке, а также к снижению тяжести заболевания. Коэнзим Q10 в качестве дополнительного лечения хронической сердечной недостаточности показал, что добавка CoQ10 снижает первичную двухлетнюю конечную точку сердечно-сосудистой смерти, пребывания в больнице из-за СН (сердечной недостаточности) или механической поддержки или трансплантации сердца. Также было продемонстрировано, что CoQ10 снижает риск госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности и ее осложнений, таких как отек легких и сердечная астма. Добавка Q12 безопасна и широко доступна без рецепта, CoQ10 доступен в виде убихинола (восстановленной формы) или убихинона ( окисленная форма), кроме того, состав, содержащий убихинол, приводил к более высоким уровням CoQ10 в плазме по сравнению с составами убихинона после однократной дозы добавки. Дозу 1200 мг выбрали исходя из безопасности, показанной во многих клинических исследованиях CoQ10. Период полураспада CoQ10 составляет 21,7 часа (28 митохондрий потребляют около 90% клеточного O2 для синтеза АТФ (аденозинтрифосфата) посредством окислительного фосфорилирования, оптимизируя функцию митохондрий и уменьшая количество свободных радикалов кислорода, что может улучшить клеточную функцию и тем самым смягчить клеточное повреждение. что приводит к улучшению результата. Несмотря на накопление данных о значимости митохондриальной дисфункции в возникновении и прогрессировании ОПП, а также о решающей роли митохондриальной терапии, такой как Co Q10 и глутатион, в защите и восстановлении почек, данные о людях в этой области очень ограничены. С помощью сцинтиграфии почек и иммуногистохимической оценки было продемонстрировано, что CoQ10 снижает уровни окислительного стресса в тканях, показатели гистопатологии и апоптоза; и снижение количественных сцинтиграфических показателей при увеличении расщепленной функции почек при ишемической почке. Наночастицы трифенилфосфина CoQ10 (T-NPCoQ10), нацеленные на митохондрии, привели к облегчению повреждений мтДНК, подавлению воспалительных и апоптотических реакций и улучшению функции почек как на клеточных, так и на животных моделях. В предыдущих исследованиях у человека Co Q10 с триметазидином значительно снижал частоту возникновения контраст-индуцированной нефропатии.

Глутатион (GSH): Помимо окислительного стресса, как ключевого фактора ОПП, связанного с кардиохирургией; важную роль играет железозависимое перекисное окисление липидов, приводящее к гибели клеток; этот процесс начинается с истощения внутриклеточного глутатиона (GSH). Глутатион S-трансферазы (GST) представляют собой разнообразную группу ферментов детоксикации фазы II, которые действуют как поглотители за счет конъюгации глутатиона с широким спектром электрофилов и активных форм кислорода. Изоформа альфа-GST (a-GST) специфична для проксимальных канальцев, а изоформа pi-GST (pi-GST) ограничена дистальными канальцами.

Было продемонстрировано, что после операции на сердце уровни pi-GST в моче предсказывают развитие ОПП и общий прогноз на моделях мышей с ишемией/реперфузией, согласно которым общая активность GST снижается примерно на 35% во время (0,4 ч) «инициации» ОПП и (18 или 72). h) этапы «технического обслуживания». В предыдущих исследованиях модель острого повреждения почек была основана на системном истощении глутатиона у мышей. У пациентов, перенесших кардиохирургические операции, низкие уровни сердечного и системного глутатиона коррелируют с функциональным статусом и структурными нарушениями сердца у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Было показано, что высокие уровни GST Pi в сыворотке крови в первые 6 часов после рождения связаны с повышенное ОПП и смертность у недоношенных новорожденных. Эксперимент показал, что добавка экзогенного глутатиона облегчала вызванное гентамицином ОПП у крыс, отравленных гентамицином, частично за счет ингибирования окислительного стресса и внутреннего апоптоза. Добавки глутатиона безопасны и уже доступны без рецепта. Исследования показали эффективность ежедневного приема глутатиона в увеличении запасов глутатиона и влиянии на иммунную функцию и уровень окислительного стресса.