Preventie van hartchirurgie-geassocieerde AKI-studie

AKI (Acute Kidney Injury) is een ernstige en vaak voorkomende complicatie na een hartoperatie waarbij een cardiopulmonale bypass (CPB) nodig is. De incidentie bedraagt ​​maximaal 30%. Onafhankelijke voorspeller voor sterfte na 30 dagen, met een sterftecijfer van 41% en 62% in AKI stadium III zonder en met de behoefte aan respectievelijk RRT (niersubstitutietherapie). Het gaat ook gepaard met een drievoudige toename van het langetermijnrisico op ESRD (End Stage Renal Disease). Ondanks de hoge last van CPB-geïnduceerde AKI, is ons begrip van de De pathofysiologie is nog steeds primitief, wat ons beperkt maakt in het ontwerpen van gerichte therapieën voor profylaxe, vroege detectie en interventies die de incidentie, ernst en progressie ervan kunnen verminderen. CPB-geïnduceerde AKI is multifactorieel, maar renale ischemie-reperfusieschade (RIRI) wordt als een belangrijke factor beschouwd, slechte nierperfusie veroorzaakt door hemodynamische en volumeveranderingen, verhoogde systemische ontsteking, endotheel- en epitheelcelbeschadiging en perioperatief gebruik van nefrotoxische middelen dragen allemaal bij aan het ontstaan ​​van nierschade. AKI na een hartoperatie.

Renale mitochondriale disfunctie is betrokken bij de pathogenese van RIRI; reperfusie na ischemie veroorzaakt opening van de mitochondriale permeabiliteitsovergangsporie (MPTP), wat leidt tot depolarisatie van het mitochondriale membraan, verhoogde productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en het vrijkomen van apoptotische eiwitten. mitochondriale verstoring draagt ​​bij tot aantasting van ATP-afhankelijke cellulaire reparatiemechanismen, celdood en aanhoudende onderdrukking van mitochondriale biogenese, een proces waarbij cellen nieuwe mitochondriën vormen. Bovendien zorgt celbeschadiging voor het vrijkomen van mitochondriale endogene schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP’s), activeert mitochondriale DAMP’s (MTD) tol- zoals receptor-9 (TLR9), wat resulteert in activering van de aangeboren immuuncascade en verder nierletsel. Verlies van de mitochondriale functie en integriteit is in verband gebracht met de initiatie-, progressie- en herstelfasen van ischemie/reperfusie acuut nierletsel. Bij muizen die een schijnoperatie hebben ondergaan, nam UmtDNA (urine-mitochondriaal deoxyribonucleïnezuur) toe na 10 minuten ischemie, positief gecorreleerd met de ischemietijd en negatief gecorreleerd met renaal corticaal mtDNA en mitochondriale genexpressie. Niveaus van UmtDNA in AKI werden geëvalueerd met verschillende populaties en verschillende resultaten . UmtDNA-niveau correleerde met herstel van de nierfunctie, maar niet met de ernst van AKI na een hartoperatie. Dezelfde bevinding van correlatie tussen UmtDNA en nierherstel werd waargenomen, maar was niet statistisch significant. Bovendien weerspiegelde het UmtDNA-niveau de ernst van AKI en de duur van de nierfunctievervangende therapie bij patiënten die werden opgenomen met AKI. Co Q10 of ubiquinon is een essentiële mitochondriale cofactor die een cruciale rol als onderdeel van de elektronentransportketen en als vrije radicalenvanger. Co Q10-niveaus bleken laag te zijn bij ernstig zieke patiënten, lagere niveaus werden gevonden bij post-hartstilstand, met een correlatie tussen een slechte neurologische uitkomst en een hogere mortaliteit. Amerikaanse hartassociatie omvatte CoQ10 als een veelbelovend neuroprotectief middel, significant lagere linkerventrikel-ejectiefracties (LVEF's) gezien in het laagste tertiel van CoQ10. Biopsieën genomen bij patiënten met cardiomyopathie die een toenemende ernst van hartziekten laten zien, correleren met lagere niveaus van serum- en myocarddeficiëntie van CoQ10 resulteerde suppletie met CoQ10 in significante stijgingen van zowel de hartspier- als serumspiegels en in een vermindering van de ernst van de ziekte. Co-enzym Q10 als aanvullende behandeling van chronisch hartfalen heeft aangetoond dat CoQ10-supplement het primaire 2-jaars eindpunt van cardiovasculaire sterfte, ziekenhuisverblijven vanwege HF (hartfalen), of mechanische ondersteuning of harttransplantatie verlaagde. Er werd ook aangetoond dat CoQ10 het risico op ziekenhuisopname met congestief hartfalen en de complicaties ervan, zoals longoedeem en hartastma, verminderde. Q12-supplement is veilig en algemeen verkrijgbaar als vrij verkrijgbare vorm, CoQ10 is verkrijgbaar als ubiquinol (gereduceerde vorm) of ubiquinon. geoxideerde vorm), Bovendien resulteerde de ubiquinol-bevattende formulering in hogere plasma-CoQ10-waarden vergeleken met ubiquinon-formuleringen na een enkele dosis supplement. De dosis van 1200 mg is gekozen op basis van de veiligheid die blijkt uit veel klinische onderzoeksgegevens voor CoQ10. De halfwaardetijd van CoQ10 is 21,7 uur (28 Mitochondriën verbruiken ongeveer 90% van de cellulaire O2 voor de synthese van ATP (Adenosine Tri-Phosphate) door oxidatieve fosforylering, waardoor de mitochondriale functie wordt geoptimaliseerd en het aantal vrije zuurstofradicalen wordt verminderd. Dit kan de cellulaire functie verbeteren en daardoor cellulaire schade verminderen. wat tot een beter resultaat leidt. Ondanks het toenemende bewijsmateriaal over de relevantie van mitochondriale disfunctie bij de initiatie en progressie van AKI en de cruciale rol die mitochondriale therapieën zoals Co Q10 en Glutathion zouden spelen bij de bescherming en het herstel van de nieren, zijn de gegevens bij mensen op dit gebied zeer beperkt. Met behulp van nierscintigrafie en immunohistochemische evaluatie werd aangetoond dat CoQ10 de oxidatieve stressniveaus in het weefsel, de histopathologie en apoptose verlaagde; en verminderde kwantitatieve scintigrafische parameters met verhoogde gespleten nierfunctie in ischemische nieren. De op mitochondria gerichte trifenylfosfine CoQ10-nanodeeltjes (T-NPCoQ10) die resulteerden in verlichting van mtDNA-schade, onderdrukten ontstekings- en apoptotische reacties en verbeterden de nierfunctie in zowel cel- als diermodellen. In eerder onderzoek verlaagde Co Q10 met Trimetazidine de incidentie van door contrast geïnduceerde nefropathie aanzienlijk.

Glutathion (GSH): naast oxidatieve stress als sleutel bij hartchirurgie-gerelateerde AKI; ijzerafhankelijke lipideperoxidatie resulterend in celdood speelt een belangrijke rol; dit proces begint met uitputting van intracellulair glutathion (GSH). Glutathion S-transferasen (GST) zijn een diverse groep fase II-ontgiftingsenzymen die werken als wegvanger door conjugatie van glutathion aan een grote verscheidenheid aan elektrofielen en reactieve zuurstofsoorten. De alpha-GST-isovorm (a-GST) heeft specificiteit voor de proximale tubulus, en de pi-GST-isovorm (pi-GST) is beperkt tot de distale tubulus.

Er werd aangetoond dat post-cardiale chirurgie de GST-niveaus in de urine de ontwikkeling van AKI voorspelden en de algemene prognose in ischemie/reperfusie muismodellen dat de totale GST-activiteit met ~35% wordt verminderd tijdens (0,4 uur) AKI "initiatie" en (18 of 72 uur). h) fasen van "onderhoud". In eerder onderzoek is een model voor acuut nierletsel vastgesteld door systemische uitputting van glutathion bij muizen. Bij patiënten die een hartoperatie ondergaan, blijkt dat lage niveaus van cardiaal en systemisch glutathion correleren met de functionele status en structurele hartafwijkingen van patiënten met hartziekten. Er werd aangetoond dat hoge niveaus van serum GST Pi in de eerste 6 uur na de geboorte geassocieerd zijn met een verhoogde AKI en mortaliteit bij te vroeg geboren neonaten. Experimenten toonden aan dat een exogeen glutathionsupplement de door gentamicine geïnduceerde AKI verlichtte bij ratten die dronken waren van gentamycine, gedeeltelijk door het remmen van oxidatieve stress en intrinsieke apoptose. Glutathionsupplementen zijn veilig en al zonder recept verkrijgbaar. Studies hebben de effectiviteit van de dagelijkse toediening van Glutathion aangetoond bij het verhogen van de hoeveelheid glutathion en het beïnvloeden van de immuunfunctie en het niveau van oxidatieve stress