Prévenir l'essai AKI associé à la chirurgie cardiaque

L'AKI (lésion rénale aiguë) est une complication grave et courante après une chirurgie cardiaque nécessitant un pontage cardio-pulmonaire (CPB), l'incidence peut atteindre 30 %. Prédicteur indépendant de mortalité à 30 jours, avec 41 % et 62 % au stade III de l'AKI sans et aux besoins respectifs de RRT (thérapie de remplacement rénal). Il est également associé à une multiplication par 3 du risque à long terme d'IRT (maladie rénale terminale). Malgré le fardeau élevé de l'IRA induite par la CPB, notre compréhension de la La physiopathologie est encore primitive, ce qui nous limite dans la conception de thérapies dirigées pour la prophylaxie, la détection précoce et les interventions susceptibles de réduire son incidence, sa gravité et sa progression. L'IRA induite par le CPB est multifactorielle, cependant, les lésions d'ischémie-reperfusion rénale (RIRI) sont considérées comme un facteur majeur, une mauvaise perfusion rénale provoquée par des changements hémodynamiques et de volume, une inflammation systémique accrue, des lésions des cellules endothéliales et épithéliales et l'utilisation périopératoire d'agents néphrotoxiques contribuent tous à AKI après une chirurgie cardiaque.

Le dysfonctionnement rénal des mitochondries a été impliqué dans la pathogenèse du RIRI, la reperfusion après une ischémie provoque l'ouverture des pores de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP), conduisant à la dépolarisation de la membrane mitochondriale, à une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et à la libération de protéines apoptotiques. La perturbation des mitochondries contribue à l'altération des mécanismes de réparation cellulaire dépendant de l'ATP, à la mort cellulaire et à la suppression persistante de la biogenèse mitochondriale, un processus par lequel les cellules forment de nouvelles mitochondries. De plus, les lésions cellulaires libèrent des modèles moléculaires associés à des dommages endogènes mitochondriaux (DAMP), les DAMP mitochondriaux (MTD) activent le péage. comme le récepteur 9 (TLR9) qui entraîne une activation de la cascade immunitaire innée et d'autres lésions rénales. La perte de la fonction et de l'intégrité des mitochondries a été associée aux phases d'initiation, de progression et de récupération de l'ischémie/reperfusion d'une lésion rénale aiguë. Chez les souris soumises à une chirurgie simulée, l'ADNmt (acide désoxyribonucléique mitochondrial urinaire) a augmenté après 10 minutes d'ischémie, corrélé positivement avec le temps d'ischémie et corrélé négativement avec l'ADNmt cortical rénal et l'expression des gènes mitochondriaux. Les niveaux d'ADNmt dans l'AKI ont été évalués avec différentes populations et différents résultats. . Le niveau d'UmtDNA était corrélé à la récupération de la fonction rénale mais pas à la gravité de l'AKI après une chirurgie cardiaque. Le même résultat de corrélation entre l'UmtDNA et la récupération rénale a été observé mais n'était pas statistiquement significatif. De plus, le niveau d'UmtDNA reflétait la gravité de l'AKI et la durée du traitement de remplacement rénal chez les patients admis avec AKI. Le Co Q10 ou l'ubiquinone est un cofacteur mitochondrial essentiel qui a un rôle essentiel en tant que composant de la chaîne de transport d’électrons et piégeur de radicaux libres. Les niveaux de Co Q10 se sont révélés faibles chez les patients gravement malades, des niveaux plus faibles ont été observés après un arrêt cardiaque avec une corrélation entre de mauvais résultats neurologiques et une mortalité plus élevée. L'American Heart Association a inclus la CoQ10 comme agent neuroprotecteur prometteur, des fractions d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) significativement plus faibles observées dans le tertile le plus bas de la CoQ10. Les biopsies prélevées sur des patients atteints de cardiomyopathie montrant une gravité croissante de la maladie cardiaque sont en corrélation avec des taux plus faibles de déficit sérique et myocardique en CoQ10. , la supplémentation en CoQ10 a entraîné une augmentation significative des taux myocardiques et sériques ainsi qu'une réduction de la gravité de la maladie. La coenzyme Q10 en tant que traitement d'appoint de l'insuffisance cardiaque chronique a montré que le supplément de CoQ10 réduisait le principal critère d'évaluation sur 2 ans de décès cardiovasculaire, d'hospitalisations pour IC (insuffisance cardiaque), d'assistance mécanique ou de transplantation cardiaque. Il a également été démontré que la CoQ10 réduisait le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive et ses complications telles que l'œdème pulmonaire et l'asthme cardiaque. Le supplément Q12 est sûr et largement disponible en vente libre, la CoQ10 est disponible sous forme d'ubiquinol (forme réduite) ou d'ubiquinone ( forme oxydée), de plus, la formulation contenant de l'ubiquinol a entraîné des taux plasmatiques de CoQ10 plus élevés que les formulations d'ubiquinone après une dose unique de supplément. La dose de 1 200 mg a été choisie en fonction de l'innocuité démontrée dans de nombreuses données d'essais cliniques pour la CoQ10. La demi-vie de la CoQ10 est de 21,7 heures (28 mitochondries consomment environ 90 % de l'O2 cellulaire pour la synthèse de l'ATP (adénosine tri-phosphate) par phosphorylation oxydative, l'optimisation de la fonction mitochondriale et la réduction des radicaux libres d'oxygène peuvent améliorer la fonction cellulaire et atténuer ainsi les lésions cellulaires. conduisant à un résultat amélioré. Malgré les preuves accumulées sur la pertinence du dysfonctionnement mitochondrial dans l'initiation et la progression de l'AKI et le rôle crucial que les thérapies mitochondriales telles que le Co Q10 et le Glutathion joueraient dans la protection et la récupération rénales, les données humaines dans ce domaine sont très limitées. À l'aide de la scintigraphie rénale et de l'évaluation immunohistochimique, il a été démontré que la CoQ10 diminuait les niveaux de stress oxydatif des tissus, les scores d'histopathologie et d'apoptose ; et diminution des paramètres scintigraphiques quantitatifs avec augmentation de la fonction rénale fractionnée dans le rein ischémique. Les nanoparticules de Triphénylphosphine CoQ10 (T-NPCoQ10) ciblées sur les mitochondries ont permis d'atténuer les dommages causés à l'ADNmt, de supprimer les réponses inflammatoires et apoptotiques et d'améliorer la fonction rénale dans les modèles cellulaires et animaux. Dans la Co Q10 humaine avec la trimétazidine, l'incidence de la néphropathie induite par le contraste a été considérablement réduite dans des recherches antérieures.

Glutathion (GSH) : en plus du stress oxydatif comme clé dans la chirurgie cardiaque associée à l'AKI ; La peroxydation lipidique dépendante du fer, entraînant la mort cellulaire, joue un rôle important. Ce processus commence par une déplétion intracellulaire en glutathion (GSH). Les glutathion S-transférases (GST) constituent un groupe diversifié d’enzymes de détoxification de phase II qui agissent comme un piégeur grâce à la conjugaison du glutathion à une grande variété d’électrophiles et d’espèces réactives de l’oxygène. L'isoforme alpha-GST (a-GST) a une spécificité pour le tubule proximal et l'isoforme pi-GST (pi-GST) qui est confinée au tubule distal.

Il a été démontré que les taux de pi-GST urinaires après une chirurgie cardiaque prédisaient le développement de l'AKI et le pronostic global dans des modèles murins d'ischémie/reperfusion selon lesquels l'activité totale de la GST est réduite d'environ 35 % pendant (0,4 h) "l'initiation" de l'AKI et (18 ou 72 heures). h) phases de « maintenance ». Dans des recherches antérieures, un modèle de lésion rénale aiguë a été établi par une déplétion systémique en glutathion chez la souris. Chez les patients subissant une chirurgie cardiaque, de faibles niveaux de glutathion cardiaque et systémique sont corrélés à l'état fonctionnel et aux anomalies cardiaques structurelles des patients atteints de maladies cardiaques. Il a été démontré que des niveaux élevés de GST Pi sérique dans les 6 premières heures après la naissance sont associés à une augmentation de l'AKI et de la mortalité chez les nouveau-nés prématurés. L'expérience a montré qu'un supplément de glutathion exogène atténuait l'AKI induite par la gentamicine chez les rats intoxiqués à la gentamycine, en partie en inhibant le stress oxydatif et l'apoptose intrinsèque. Les suppléments de glutathion sont sûrs et déjà disponibles en vente libre. Des études ont montré l'efficacité de l'administration quotidienne de glutathion pour augmenter les réserves de glutathion et avoir un impact sur la fonction immunitaire et les niveaux de stress oxydatif.