Forebygg hjertekirurgi associeret AKI-forsøg

AKI (akut nyreskade) er en alvorlig og almindelig komplikation efter hjertekirurgi, der kræver kardiopulmonal bypass (CPB), forekomsten er op til 30 % uafhængig prædiktor for 30-dages dødelighed, med 41 % & % 62 % i AKI stadium III uden og med behovene for henholdsvis RRT (Renal Replacement Therapy) Det er også forbundet med en 3-dobling af den langsigtede risiko for ESRD (End Stage Renal Disease) På trods af den høje byrde af CPB-induceret AKI, er vores forståelse af patofysiologien stadig primitiv, hvilket gør os begrænsede i at designe målrettede terapier til profylakse, tidlig detektion og interventioner, der kan sænke dens forekomst, sværhedsgrad og progression. CPB-induceret AKI er multifaktoriel, men renal iskæmi-reperfusionsskade (RIRI) betragtes som en væsentlig faktor, dårlig nyreperfusion drevet af hæmodynamiske og volumenændringer, øget systemisk inflammation, endotel- og epitelcelleskade og perioperativ brug af nefrotoksiske midler bidrager alle til AKI efter hjertekirurgi.

Renal mitokondriel dysfunktion er blevet impliceret i patogenesen af ​​RIRI, reperfusion efter iskæmi forårsager åbning af mitokondriel permeabilitetsovergangspore (MPTP), hvilket fører til depolarisering af mitokondriel membran, øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS) og frigivelse af apoptotiske proteiner mitokondriel afbrydelse bidrager til svækkelse af ATP-afhængige cellulære reparationsmekanismer, celledød og vedvarende undertrykkelse af mitokondriel biogenese, en proces, hvorved celler danner nye mitokondrier, frigiver celleskade endvidere mitokondrielle endogene skader associerede molekylære mønstre (DAMP'er), Mitokondrielle DAMP'er (MTD) aktiverer toll- som receptor-9 (TLR9), som resulterer i medfødt immunkaskadeaktivering og yderligere nyreskade. Tab af mitokondriel funktion og integritet er blevet forbundet med initierings-, progressions- og genopretningsfaser af iskæmi/reperfusion akut nyreskade. Hos mus, der blev udsat for Sham-kirurgi, steg UmtDNA (Urinary Mitochondrial Deoxyribonucleic Acid) efter 10 minutters iskæmi, positivt korreleret med iskæmitid og negativt korreleret med renal cortical mtDNA og mitokondriel genekspression Niveauer af UmtDNA i AKI blev evalueret med forskellige populationer og forskellige resultater . UmtDNA-niveau korrelerede med genopretning af nyrefunktionen, men ikke med AKI-sværhedsgrad efter hjertekirurgi. Samme fund af korrelation mellem UmtDNA og nyregenopretning blev observeret, men var ikke statistisk signifikant, desuden afspejlede UmtDNA-niveau sværhedsgraden af ​​AKI og varigheden af ​​nyreerstatningsterapi hos patienter indlagt med AKI Co Q10 eller ubiquinon er en væsentlig mitokondriel co-faktor, der har en kritisk rolle som en komponent i elektrontransportkæden og frie radikaler. Co Q10-niveauer blev fundet at være lave hos kritisk syge patienter, lavere niveauer fundet i post-hjertestop med en korrelation med dårligt neurologisk resultat og højere dødelighed. Amerikansk hjerteforening inkluderede CoQ10 som et lovende neurobeskyttende middel, signifikant lavere venstre ventrikulære ejektionsfraktioner (LVEF'er) set i den laveste tertil af CoQ10 Biopsier taget fra patienter med kardiomyopati, der viser stigende sværhedsgrad af hjertesygdom, korrelerer med lavere niveauer af serum og myokardiemangel af CoQ10 , resulterede tilskud med CoQ10 i signifikante stigninger i både myokardie- og serumniveauer samt reduktion af sygdommens sværhedsgrad. Coenzym Q10 som supplerende behandling af kronisk hjertesvigt har vist, at CoQ10-tilskud reducerede det primære 2-årige slutpunkt for kardiovaskulær død, hospitalsophold for HF (hjertesvigt) eller mekanisk støtte eller hjertetransplantation. Det blev også påvist, at CoQ10 reducerede risikoen for indlæggelse af kongestiv hjertesvigt og dets komplikationer som lungeødem og hjerteastma Q12-tilskud er sikkert og bredt tilgængeligt som håndkøb, CoQ10 er tilgængelig som ubiquinol (reduceret form) eller ubiquinon ( oxideret form), Derudover resulterede den ubiquinol-holdige formulering i et højere plasma CoQ10-niveauer sammenlignet med ubiquinon-formuleringer efter en enkelt dosis tilskud. Dosis på 1200 mg valgt baseret på sikkerhed vist i mange kliniske forsøgsdata for CoQ10. Halveringstiden for CoQ10 er 21,7 timer (28 mitokondrier forbruger omkring 90 % af det cellulære O2 til ATP (Adenosin Tri-Phosphate) syntese gennem oxidativ fosforylering, optimering af mitokondriel funktion og reduktion af iltfrie radikaler kan forbedre cellulær funktion og derved mindske cellulær skade fører til et forbedret resultat. På trods af den akkumulerende evidens om relevansen af ​​mitokondriel dysfunktion i AKI-initiering og progression og den afgørende rolle, mitokondrielle terapier såsom Co Q10 & Glutathion ville spille i nyrebeskyttelse og genopretning, er menneskelige data på dette område meget begrænsede. Ved hjælp af nyrescintigrafi og immunhistokemisk evaluering blev det påvist, at CoQ10 nedsatte vævsoxidativt stressniveauer, score for histopatologi og apoptose; og nedsatte kvantitative scintigrafiske parametre med øget delt nyrefunktion i iskæmisk nyre. De mitokondrier-målrettede Triphenylphosphin CoQ10 nanopartikler (T-NPCoQ10), som resulterede i lindring af mtDNA-skader, undertrykte inflammatoriske og apoptotiske responser og forbedret nyrefunktion i både celle- og dyremodeller. Hos mennesker reducerede Co Q10 med Trimetazidin signifikant forekomsten af ​​kontrastinduceret nefropati i tidligere forskning.

Glutathion (GSH): Ud over oxidativ stress som en nøgle i hjertekirurgi associeret AKI; Jernafhængig lipidperoxidation, der resulterer i celledød, spiller en vigtig rolle, denne proces starter med intracellulær glutathion (GSH) udtømning. Glutathion S-transferaser (GST) er en forskelligartet gruppe af fase II afgiftningsenzymer, der virker som en scavenger gennem konjugering af glutathion til en bred vifte af elektrofiler og reaktive oxygenarter. Alpha-GST isoform(a-GST) har specificitet for den proksimale tubuli og pi-GST isoform(pi-GST), der er begrænset til distale tubuli.

Det blev påvist, at post-hjertekirurgi Urinære pi-GST-niveauer forudsagde udvikling af AKI og overordnet prognose i iskæmi/reperfusion musemodeller, at den samlede GST-aktivitet er reduceret med ~35 % under (0 4 timer) AKI-"initiering" og (18 eller 72 h) "vedligeholdelsesfaser". I tidligere forskning, akut nyreskade model etableret ved systemisk glutathion udtømning i mus. Hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi, viste lave niveauer af hjerte- og systemisk glutathion at korrelere med den funktionelle status og strukturelle hjerteabnormaliteter hos patienter med hjertesygdomme, at høje niveauer af serum GST Pi i de første 6 timer efter fødslen er forbundet med en øget AKI og dødelighed hos for tidligt fødte nyfødte. Eksperiment viste, at eksogent glutathion-supplement lindrede Gentamicin-induceret AKI hos rotter, der var beruset med gentamycin, delvist ved at hæmme oxidativt stress og iboende apoptose. Glutathion kosttilskud er sikre og allerede tilgængelige i håndkøb, undersøgelser har vist effektiviteten af ​​daglig glutathion administration ved at hæve lagre af glutathion og påvirker immunfunktionen og niveauet af oxidativt stress