Teste de prevenção de IRA associada à cirurgia cardíaca

LRA (lesão renal aguda) é uma complicação grave e comum após cirurgia cardíaca que requer circulação extracorpórea (CEC), a incidência é de até 30% Preditor independente para mortalidade em 30 dias, com 41% e% 62% em LRA estágio III sem e com as necessidades de TRS (Terapia de Substituição Renal), respectivamente. Também está associado a um aumento de 3 vezes no risco a longo prazo de DRT (Doença Renal em Fase Final). Apesar da elevada carga de LRA induzida por CEC, a nossa compreensão da fisiopatologia ainda primitiva, o que nos torna limitados no desenho de terapias direcionadas para profilaxia, detecção precoce e intervenções que possam diminuir sua incidência, gravidade e progressão. A LRA induzida pela CEC é multifatorial, no entanto, a lesão de isquemia-reperfusão renal (RIRI) é considerada um fator importante, a má perfusão renal causada por alterações hemodinâmicas e de volume, o aumento da inflamação sistêmica, a lesão de células endoteliais e epiteliais e o uso perioperatório de agentes nefrotóxicos contribuem para LRA pós-cirurgia cardíaca.

A disfunção mitocondrial renal tem sido implicada na patogênese do RIRI, a reperfusão após isquemia causa a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP), levando à despolarização da membrana mitocondrial, aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e liberação de proteínas apoptóticas. ao comprometimento dos mecanismos de reparo celular dependentes de ATP, morte celular e supressão persistente da biogênese mitocondrial, um processo pelo qual as células formam novas mitocôndrias, além disso, a lesão celular libera padrões moleculares associados a danos endógenos mitocondriais (DAMPs), DAMPs mitocondriais (MTD) ativa toll- como o receptor-9 (TLR9), que resulta na ativação da cascata imune inata e posterior lesão renal. A perda da função e integridade mitocondrial tem sido associada às fases de iniciação, progressão e recuperação da lesão renal aguda de isquemia/reperfusão. Em camundongos submetidos à cirurgia Sham, o UmtDNA (Ácido Desoxirribonucleico Mitocondrial Urinário) aumentou após 10 min de isquemia, correlacionado positivamente com o tempo de isquemia e negativamente correlacionado com o mtDNA cortical renal e a expressão gênica mitocondrial. Os níveis de UmtDNA na LRA foram avaliados com diferentes populações e diferentes resultados . O nível de UmtDNA correlacionou-se com a recuperação da função renal, mas não com a gravidade da LRA após cirurgia cardíaca. O mesmo achado de correlação entre UmtDNA com recuperação renal foi observado, mas não foi estatisticamente significativo; além disso, o nível de UmtDNA refletiu a gravidade da LRA e a duração da terapia de substituição renal em pacientes internados com LRA Co Q10 ou a ubiquinona é um cofator mitocondrial essencial que tem um papel crítico como componente da cadeia de transporte de elétrons e eliminador de radicais livres. Os níveis de Co Q10 foram considerados baixos em pacientes gravemente enfermos, níveis mais baixos encontrados em pós-parada cardíaca com correlação com pior resultado neurológico e maior mortalidade. A American Heart Association incluiu a CoQ10 como um agente neuroprotetor promissor, frações de ejeção ventricular esquerda (FEVEs) significativamente mais baixas observadas no tercil mais baixo da CoQ10 Biópsias retiradas de pacientes com cardiomiopatia mostrando gravidade crescente da doença cardíaca correlacionam-se com níveis mais baixos de deficiência sérica e miocárdica de CoQ10 , a suplementação com CoQ10 resultou em aumentos significativos nos níveis séricos e miocárdicos, bem como na redução da gravidade da doença. A coenzima Q10 como tratamento adjuvante da insuficiência cardíaca crônica mostrou que o suplemento de CoQ10 reduziu o desfecho primário de 2 anos de morte cardiovascular, internações hospitalares por IC (insuficiência cardíaca) ou suporte mecânico ou transplante cardíaco. Também foi demonstrado que a CoQ10 reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva e suas complicações, como edema pulmonar e asma cardíaca. O suplemento Q12 é seguro e amplamente disponível sem receita médica. A CoQ10 está disponível como ubiquinol (forma reduzida) ou ubiquinona ( forma oxidada), Além disso, a formulação contendo ubiquinol resultou em níveis plasmáticos de CoQ10 mais elevados em comparação com formulações de ubiquinona após uma dose única de suplemento. A dose de 1200 mg foi escolhida com base na segurança demonstrada em muitos dados de ensaios clínicos para CoQ10. A meia-vida da CoQ10 é de 21,7 h (28). As mitocôndrias consomem cerca de 90% do O2 celular para a síntese de ATP (trifosfato de adenosina) através da fosforilação oxidativa, otimizando a função mitocondrial e reduzindo os radicais livres de oxigênio, podendo melhorar a função celular e mitigar a lesão celular. levando a um melhor resultado. Apesar da evidência acumulada sobre a relevância da disfunção mitocondrial no início e progressão da LRA e do papel crucial que as terapias mitocondriais, como Co Q10 e Glutationa, desempenhariam na proteção e recuperação renal, os dados humanos neste campo são muito limitados. Utilizando cintilografia renal e avaliação imuno-histoquímica, foi demonstrado que a CoQ10 diminuiu os níveis de estresse oxidativo tecidual, os escores de histopatologia e apoptose; e diminuição dos parâmetros cintilográficos quantitativos com aumento da função renal dividida no rim isquêmico. As nanopartículas de Trifenilfosfina CoQ10 direcionadas às mitocôndrias (T-NPCoQ10) que resultaram no alívio dos danos ao mtDNA, suprimiram respostas inflamatórias e apoptóticas e melhoraram a função renal em modelos celulares e animais. Em humanos, Co Q10 com trimetazidina reduziu significativamente a incidência de nefropatia induzida por contraste em pesquisas anteriores.

Glutationa (GSH): Além do estresse oxidativo como chave na LRA associada à cirurgia cardíaca; a peroxidação lipídica dependente de ferro, resultando na morte celular, desempenha um papel importante; esse processo começa com a depleção da glutationa intracelular (GSH). As glutationa S-transferases (GST) são um grupo diversificado de enzimas de desintoxicação de fase II que funcionam como eliminadoras por meio da conjugação da glutationa com uma ampla variedade de eletrófilos e espécies reativas de oxigênio. A isoforma alfa-GST (a-GST) tem especificidade para o túbulo proximal e a isoforma pi-GST (pi-GST) que está confinada ao túbulo distal.

Foi demonstrado que os níveis urinários de pi-GST pós-cirurgia cardíaca previram o desenvolvimento de LRA e o prognóstico geral em modelos de camundongos de isquemia/reperfusão que a atividade total de GST é reduzida em ~35% durante (0 4 h) "iniciação" de LRA e (18 ou 72 h) fases de “manutenção”. Em pesquisas anteriores, modelo de lesão renal aguda estabelecido pela depleção sistêmica de glutationa em camundongos. Em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, descobriu-se que baixos níveis de glutationa cardíaca e sistêmica se correlacionam com o estado funcional e anormalidades cardíacas estruturais de pacientes com doenças cardíacas. Foi demonstrado que níveis elevados de GST Pi sérico nas primeiras 6 horas após o nascimento estão associados com um aumento de LRA e mortalidade em recém-nascidos prematuros. O experimento mostrou que o suplemento de glutationa exógena aliviou a IRA induzida pela gentamicina em ratos intoxicados com gentamicina, parcialmente pela inibição do estresse oxidativo e da apoptose intrínseca. Os suplementos de glutationa são seguros e já estão disponíveis sem receita, estudos demonstraram a eficácia da administração diária de glutationa no aumento dos estoques de glutationa e no impacto na função imunológica e nos níveis de estresse oxidativo