Ensayo para prevenir la IRA asociada a la cirugía cardíaca

La IRA (Lesión Renal Aguda) es una complicación grave y común después de una cirugía cardíaca que requiere bypass cardiopulmonar (CEC), la incidencia es de hasta el 30 %. Predictor independiente de mortalidad a 30 días, con un 41 % y un 62 % en la IRA estadio III sin y con las necesidades de TRR (terapia de reemplazo renal), respectivamente. También se asocia con un aumento de 3 veces en el riesgo a largo plazo de ESRD (enfermedad renal en etapa terminal) A pesar de la alta carga de IRA inducida por CPB, nuestra comprensión de la Su fisiopatología sigue siendo primitiva, lo que nos limita a la hora de diseñar terapias dirigidas para la profilaxis, la detección temprana y las intervenciones que puedan reducir su incidencia, gravedad y progresión. La IRA inducida por la CEC es multifactorial; sin embargo, la lesión por isquemia-reperfusión renal (RIRI) se considera un factor importante, la mala perfusión renal impulsada por cambios hemodinámicos y de volumen, el aumento de la inflamación sistémica, la lesión de las células endoteliales y epiteliales y el uso perioperatorio de agentes nefrotóxicos contribuyen a IRA poscirugía cardiaca.

La disfunción mitocondrial renal se ha implicado en la patogénesis de RIRI, la reperfusión después de la isquemia provoca la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), lo que lleva a la despolarización de la membrana mitocondrial, el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la liberación de proteínas apoptóticas contribuye a la alteración mitocondrial. al deterioro de los mecanismos de reparación celular dependientes de ATP, la muerte celular y la supresión persistente de la biogénesis mitocondrial, un proceso mediante el cual las células forman nuevas mitocondrias; además, la lesión celular libera patrones moleculares asociados al daño endógeno mitocondrial (DAMP), los DAMP mitocondriales (MTD) activan el como el receptor 9 (TLR9), que da como resultado la activación de la cascada inmune innata y una mayor lesión renal. La pérdida de la función e integridad mitocondrial se ha relacionado con las fases de inicio, progresión y recuperación de la lesión renal aguda por isquemia/reperfusión. En ratones sometidos a cirugía simulada, el ADNmt (ácido desoxirribonucleico mitocondrial urinario) aumentó después de 10 minutos de isquemia, se correlacionó positivamente con el tiempo de isquemia y se correlacionó negativamente con el ADNmt cortical renal y la expresión de genes mitocondriales. Los niveles de ADNmt en IRA se evaluaron con diferentes poblaciones y diferentes resultados. . El nivel de ADNmt se correlacionó con la recuperación de la función renal, pero no con la gravedad de la IRA después de una cirugía cardíaca. Se observó el mismo hallazgo de correlación entre el UmtDNA con la recuperación renal, pero no fue estadísticamente significativo; además, el nivel de UmtDNA reflejó la gravedad de la IRA y la duración de la terapia de reemplazo renal en pacientes ingresados ​​con IRA. Co Q10 o ubiquinona es un cofactor mitocondrial esencial que tiene un papel crítico como componente de la cadena de transporte de electrones y eliminador de radicales libres. Se encontró que los niveles de Co Q10 eran bajos en pacientes críticamente enfermos, se encontraron niveles más bajos después de un paro cardíaco con una correlación con un resultado neurológico deficiente y una mayor mortalidad. La asociación estadounidense del corazón incluyó la CoQ10 como un agente neuroprotector prometedor; se observaron fracciones de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) significativamente más bajas en el tercil más bajo de CoQ10. Las biopsias tomadas de pacientes con miocardiopatía que muestran una gravedad cada vez mayor de la enfermedad cardíaca se correlacionan con niveles más bajos de suero y deficiencia miocárdica de CoQ10. , la suplementación con CoQ10 resultó en aumentos significativos en los niveles séricos y miocárdicos, así como en una reducción de la gravedad de la enfermedad. La coenzima Q10 como tratamiento complementario de la insuficiencia cardíaca crónica ha demostrado que el suplemento de CoQ10 redujo el criterio de valoración principal a 2 años de muerte cardiovascular, estancias hospitalarias por insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca) o soporte mecánico o trasplante cardíaco. También se demostró que la CoQ10 redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva y sus complicaciones, como edema pulmonar y asma cardíaca. El suplemento Q12 es seguro y está ampliamente disponible sin receta; la CoQ10 está disponible como ubiquinol (forma reducida) o ubiquinona ( forma oxidada), Además, la formulación que contiene ubiquinol dio como resultado niveles plasmáticos de CoQ10 más altos en comparación con las formulaciones de ubiquinona después de una dosis única de suplemento. La dosis de 1200 mg se eligió según la seguridad mostrada en muchos datos de ensayos clínicos para CoQ10. La vida media de la CoQ10 es de 21,7 h (28 mitocondrias consumen aproximadamente el 90% del O2 celular para la síntesis de ATP (trifosfato de adenosina) a través de la fosforilación oxidativa, la optimización de la función mitocondrial y la reducción de los radicales libres de oxígeno pueden mejorar la función celular y mitigar el daño celular. conduciendo a un mejor resultado. A pesar de la evidencia acumulada sobre la relevancia de la disfunción mitocondrial en el inicio y la progresión de la IRA y el papel crucial que desempeñarían las terapias mitocondriales como la Co Q10 y el glutatión en la protección y recuperación renal, los datos en humanos en este campo son muy limitados. Mediante gammagrafía renal y evaluación inmunohistoquímica, se demostró que la CoQ10 disminuyó los niveles de estrés oxidativo del tejido, las puntuaciones de histopatología y apoptosis; y disminución de los parámetros gammagráficos cuantitativos con aumento de la función renal dividida en el riñón isquémico. Las nanopartículas de trifenilfosfina CoQ10 (T-NPCoQ10) dirigidas a las mitocondrias dieron como resultado un alivio del daño del ADNmt, suprimieron las respuestas inflamatorias y apoptóticas y mejoraron la función renal en modelos celulares y animales. En humanos, la Co Q10 con trimetazidina redujo significativamente la incidencia de nefropatía inducida por contraste en investigaciones anteriores.

Glutatión (GSH): Además del estrés oxidativo como clave en la cirugía cardíaca asociada a IRA; La peroxidación lipídica dependiente de hierro que resulta en la muerte celular juega un papel importante; este proceso comienza con el agotamiento del glutatión intracelular (GSH). Las glutatión S-transferasas (GST) son un grupo diverso de enzimas de desintoxicación de fase II que funcionan como eliminadores mediante la conjugación del glutatión con una amplia variedad de electrófilos y especies reactivas de oxígeno. La isoforma alfa-GST (a-GST) tiene especificidad para el túbulo proximal y la isoforma pi-GST (pi-GST) que se limita al túbulo distal.

Se demostró que los niveles urinarios de GST en cerdos después de una cirugía cardíaca predijeron el desarrollo de IRA y el pronóstico general en modelos de ratón con isquemia/reperfusión en los que la actividad total de GST se reduce en ~35% durante (0,4 h) el "inicio" de IRA y (18 o 72 h) fases de "mantenimiento". En investigaciones anteriores, el modelo de lesión renal aguda se estableció mediante el agotamiento sistémico de glutatión en ratones. En pacientes sometidos a cirugía cardíaca, se encontró que los niveles bajos de glutatión cardíaco y sistémico se correlacionan con el estado funcional y las anomalías cardíacas estructurales de los pacientes con enfermedades cardíacas. Se demostró que los niveles altos de GST Pi sérico en las primeras 6 h después del nacimiento están asociados con un aumento de la IRA y la mortalidad en recién nacidos prematuros. El experimento demostró que el suplemento de glutatión exógeno alivió la IRA inducida por gentamicina en ratas intoxicadas con gentamicina, parcialmente al inhibir el estrés oxidativo y la apoptosis intrínseca. Los suplementos de glutatión son seguros y ya están disponibles sin receta; los estudios han demostrado la eficacia de la administración diaria de glutatión para aumentar las reservas de glutatión y afectar la función inmune y los niveles de estrés oxidativo.