Forhindre hjertekirurgi assosiert AKI-prøve

AKI (akutt nyreskade) er en alvorlig og vanlig komplikasjon etter hjertekirurgi som krever kardiopulmonal bypass (CPB), forekomsten er opptil 30 % uavhengig prediktor for 30-dagers dødelighet, med 41 % og % 62 % i AKI stadium III uten og med behovene for henholdsvis RRT (Renal Replacement Therapy) Det er også assosiert med en 3-dobling av den langsiktige risikoen for ESRD (End Stage Renal Disease) Til tross for den høye belastningen av CPB-indusert AKI, er vår forståelse av patofysiologien er fortsatt primitiv, noe som gjør oss begrenset i å designe rettet terapi for profylakse, tidlig oppdagelse og intervensjoner som kan redusere forekomsten, alvorlighetsgraden og progresjonen. CPB-indusert AKI er multifaktoriell, men nyreiskemi-reperfusjonsskade (RIRI) anses som en hovedfaktor, dårlig nyreperfusjon drevet av hemodynamiske og volumendringer, økt systemisk inflammasjon, skade på endotel- og epitelceller og perioperativ bruk av nefrotoksiske midler bidrar alle til AKI etter hjertekirurgi.

Renal mitokondriell dysfunksjon har vært implisert i patogenesen av RIRI, reperfusjon etter iskemi forårsaker åpning av mitokondriell permeabilitetsovergangspore (MPTP), som fører til depolarisering av mitokondriell membran, økt produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og frigjøring av apoptotiske proteiner mitokondriell forstyrrelse bidrar til til svekkelse av ATP-avhengige cellulære reparasjonsmekanismer, celledød og vedvarende undertrykkelse av mitokondriell biogenese, en prosess der celler danner nye mitokondrier, frigjør celleskade videre mitokondrielle endogene skade-assosierte molekylære mønstre (DAMPs), Mitokondrielle DAMPs (MTD) aktiverer toll- som reseptor-9 (TLR9) som resulterer i medfødt immunkaskadeaktivering og ytterligere nyreskade Tap av mitokondriell funksjon og integritet har vært knyttet til initierings-, progresjons- og utvinningsfaser av iskemi/reperfusjon akutt nyreskade. Hos mus som ble utsatt for sham-kirurgi økte UmtDNA (Urinary Mitochondrial Deoxyribonucleic Acid) etter 10 minutter med iskemi, positivt korrelert med iskemitid og negativt korrelert med nyrekortikalt mtDNA og mitokondrielt genuttrykk. Nivåer av UmtDNA i AKI ble evaluert med forskjellige populasjoner og forskjellige resultater . UmtDNA-nivå korrelerte med nyrefunksjonsgjenoppretting, men ikke med AKI-alvorlighet etter hjertekirurgi. Samme funn av korrelasjon mellom UmtDNA og nyregjenoppretting ble observert, men var ikke statistisk signifikant, i tillegg reflekterte UmtDNA-nivået alvorlighetsgraden av AKI og varigheten av nyreerstatningsterapi hos pasienter innlagt med AKI Co Q10 eller ubiquinon er en essensiell mitokondriell kofaktor som har en kritisk rolle som en komponent i elektrontransportkjeden og frie radikaler. Co Q10-nivåer ble funnet å være lave hos kritisk syke pasienter, lavere nivåer funnet ved post hjertestans med dårlig nevrologisk korrelasjon og høyere dødelighet. Amerikansk hjerteforening inkluderte CoQ10 som et lovende nevrobeskyttende middel, signifikant nedre venstre ventrikulære ejeksjonsfraksjoner (LVEFs) sett i den laveste tertilen av CoQ10 Biopsier tatt fra pasienter med kardiomyopati som viser økende alvorlighetsgrad av hjertesykdom korrelerer med lavere nivåer av serum og myokardmangel av CoQ10 , resulterte tilskudd med CoQ10 i betydelige økninger i både myokard- og serumnivåer samt reduksjon av sykdommens alvorlighetsgrad. Koenzym Q10 som tilleggsbehandling av kronisk hjertesvikt har vist at CoQ10-tilskudd reduserte det primære 2-års endepunktet for kardiovaskulær død, sykehusopphold for HF (hjertesvikt), eller mekanisk støtte eller hjertetransplantasjon. Det ble også vist at CoQ10 reduserte risikoen for kronisk hjertesvikt sykehusinnleggelse og dets komplikasjoner som lungeødem og hjerteastma Q12-tilskudd er trygt og allment tilgjengelig som reseptfritt, CoQ10 er tilgjengelig som ubiquinol (redusert form) eller ubiquinon ( oksidert form), I tillegg resulterte den ubiquinol-holdige formuleringen i høyere plasma-CoQ10-nivåer sammenlignet med ubiquinon-formuleringer etter en enkelt dose supplement. Dose på 1200 mg valgt basert på sikkerhet vist i mange kliniske studier for CoQ10. Halveringstiden til CoQ10 er 21,7 timer (28 mitokondrier forbruker omtrent 90 % av den cellulære O2 for ATP (Adenosin Tri-Fosfat) syntese gjennom oksidativ fosforylering, optimalisering av mitokondriell funksjon og redusering av frie oksygenradikaler kan forbedre cellulær funksjon og dermed redusere cellulær skade fører til bedre resultat. Til tross for akkumulerende bevis på relevansen av mitokondriell dysfunksjon i AKI-initiering og progresjon og den avgjørende rollen mitokondrielle terapier som Co Q10 & Glutathione vil spille i nyrebeskyttelse og utvinning, er menneskelige data på dette feltet svært begrenset. Ved å bruke nyrescintigrafi og immunhistokjemisk evaluering, ble det vist at CoQ10 reduserte oksidativt stressnivåer i vev, score for histopatologi og apoptose; og reduserte kvantitative scintigrafiske parametere med økt delt nyrefunksjon i iskemisk nyre. De mitokondriemålrettede trifenylfosfin CoQ10 nanopartikler (T-NPCoQ10) som resulterte i lindring av mtDNA-skade, undertrykte inflammatoriske og apoptotiske responser og forbedret nyrefunksjon i både celle- og dyremodeller. I human Co Q10 med trimetazidin reduserte forekomsten av kontrastindusert nefropati betydelig i tidligere forskning.

Glutation (GSH): I tillegg til oksidativt stress som en nøkkel i hjertekirurgi assosiert AKI; Jernavhengig lipidperoksidasjon som resulterer i celledød spiller en viktig rolle, denne prosessen starter med intracellulær glutation (GSH) utarming. Glutation S-transferaser (GST) er en mangfoldig gruppe av fase II avgiftningsenzymer som fungerer som et rensemiddel gjennom konjugering av glutation til et bredt utvalg av elektrofiler og reaktive oksygenarter. Alpha-GST isoform(a-GST) har spesifisitet for den proksimale tubuli, og pi-GST isoform(pi-GST) som er begrenset til distale tubuli.

Det ble vist at etter hjertekirurgi Urin pi-GST-nivåer spådde utvikling av AKI og total prognose i iskemi/reperfusjonsmusemodeller at total GST-aktivitet reduseres med ~35 % under (0 4 timer) AKI-"initiering" og (18 eller 72 h) "vedlikeholdsfaser". I tidligere forskning, akutt nyreskademodell etablert ved systemisk glutationutarming hos mus. Hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi, ble lave nivåer av hjerte- og systemisk glutation funnet å korrelere med funksjonsstatus og strukturelle hjerteabnormaliteter hos pasienter med hjertesykdommer, det ble vist at høye nivåer av serum GST Pi i de første 6 timene etter fødselen er assosiert med en økt AKI og dødelighet hos for tidlig fødte nyfødte. Eksperiment viste at eksogent glutationtilskudd lindret Gentamicin-indusert AKI hos rotter beruset med gentamycin, delvis ved å hemme oksidativt stress og iboende apoptose. Glutationtilskudd er trygge og allerede tilgjengelig over disk, studier har vist effektiviteten av daglig glutationadministrasjon ved å øke lagrene av glutation og påvirke immunfunksjonen og nivåene av oksidativt stress