Zkouška AKI spojená s prevencí srdeční chirurgie

AKI (Acute Kidney Injury) je závažná a častá komplikace po kardiochirurgickém výkonu vyžadující kardiopulmonální bypass (CPB), incidence je až 30 % Nezávislý prediktor pro 30denní mortalitu, s 41 % a % 62 % ve stadiu AKI III bez a s potřebami RRT (renální substituční terapie), resp. Je to také spojeno s 3násobným zvýšením dlouhodobého rizika ESRD (konečné stádium renálního onemocnění). Navzdory vysoké zátěži AKI vyvolané CPB, naše chápání patofyziologie je stále primitivní, což nás omezuje při navrhování směrovaných terapií pro profylaxi, včasnou detekci a intervence, které mohou snížit její výskyt, závažnost a progresi. AKI indukovaná CPB je multifaktoriální, nicméně za hlavní faktor se považuje renální ischemicko-reperfuzní poškození (RIRI), špatná renální perfuze řízená hemodynamickými a objemovými změnami, zvýšený systémový zánět, poškození endoteliálních a epiteliálních buněk a perioperační použití nefrotoxických látek, to vše přispívá k AKI po operaci srdce.

Renální mitochondriální dysfunkce se podílí na patogenezi RIRI, reperfuze po ischemii způsobuje otevření mitochondriálního přechodového póru permeability (MPTP), což vede k depolarizaci mitochondriální membrány, zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a uvolňování apoptotických proteinů, mitochondriální rozrušení přispívá k poškození mechanismů buněčné opravy závislých na ATP, buněčné smrti a trvalému potlačení mitochondriální biogeneze, což je proces, při kterém buňky tvoří nové mitochondrie, navíc poškození buněk uvolňuje molekulární vzory spojené s endogenním poškozením mitochondrií (DAMPs), mitochondriální DAMP (MTD) aktivuje toll- jako receptor-9 (TLR9), který vede k aktivaci přirozené imunitní kaskády a dalšímu poškození ledvin. Ztráta mitochondriální funkce a integrity byla spojena s iniciačními, progresivními a zotavovacími fázemi ischemického/reperfuzního akutního poškození ledvin. U myší podrobených falešné operaci se UmtDNA (močová mitochondriální deoxyribonukleová kyselina) zvýšila po 10 minutách ischémie, pozitivně korelovala s dobou ischemie a negativně korelovala s renální kortikální mtDNA a mitochondriální genovou expresí Hladiny UmtDNA v AKI byly hodnoceny s různými populacemi a různými výsledky . Hladina UmtDNA korelovala s obnovením funkce ledvin, ale ne se závažností AKI po srdeční operaci. Bylo pozorováno stejné zjištění korelace mezi UmtDNA a obnovením ledvin, ale nebylo statisticky významné, navíc hladina UmtDNA odrážela závažnost AKI a trvání renální substituční terapie u pacientů přijatých s AKI Co Q10 nebo ubichinon je základním mitochondriálním kofaktorem, který má kritickou roli jako součást elektronového transportního řetězce a zachycovače volných radikálů. Bylo zjištěno, že hladiny Co Q10 jsou nízké u kriticky nemocných pacientů, nižší hladiny byly zjištěny po zástavě srdce s korelací špatných neurologických výsledků a vyšší mortalitou. Americká srdeční asociace zahrnovala CoQ10 jako slibné neuroprotektivní činidlo, významně nižší ejekční frakce levé komory (LVEF) pozorované v nejnižším tertilu CoQ10 Biopsie odebrané pacientům s kardiomyopatií vykazující zvyšující se závažnost srdečního onemocnění korelují s nižšími hladinami séra a myokardiální deficiencí CoQ10 suplementace CoQ10 vedlo k významnému zvýšení hladin v myokardu i v séru a také ke snížení závažnosti onemocnění. Koenzym Q10 jako doplňková léčba chronického srdečního selhání ukázal, že doplněk CoQ10 snížil primární 2letý cílový bod kardiovaskulární smrti, pobyt v nemocnici pro HF (srdeční selhání) nebo mechanickou podporu nebo transplantaci srdce. Bylo také prokázáno, že CoQ10 snižuje riziko hospitalizace městnavého srdečního selhání a jeho komplikací, jako je plicní edém a srdeční astma Doplněk Q12 je bezpečný a široce dostupný jako volně prodejný, CoQ10 je dostupný jako ubiquinol (redukovaná forma) nebo ubichinon ( oxidovaná forma), formulace obsahující ubichinol navíc vedla k vyšším hladinám CoQ10 v plazmě ve srovnání s formulacemi ubichinonu po jedné dávce doplňku. Dávka 1200 mg zvolená na základě bezpečnosti prokázané v mnoha klinických studiích pro CoQ10. Poločas CoQ10 je 21,7 h (28 mitochondrií spotřebuje asi 90 % buněčného O2 pro syntézu ATP (adenosintrifosfát) prostřednictvím oxidativní fosforylace, optimalizace mitochondriální funkce a snížení volných kyslíkových radikálů může zlepšit buněčnou funkci a zmírnit poškození buněk. vedoucí ke zlepšení výsledku. Navzdory hromadícím se důkazům o významu mitochondriální dysfunkce v iniciaci a progresi AKI a zásadní roli, kterou by mitochondriální terapie, jako je Co Q10 a glutathion, hrály v ochraně a obnově ledvin, jsou údaje o lidech v této oblasti velmi omezené. Pomocí renální scintigrafie a imunohistochemického hodnocení bylo prokázáno, že CoQ10 snížil hladiny oxidačního stresu tkání, skóre histopatologie a apoptózy; a snížené kvantitativní scintigrafické parametry se zvýšenou split renální funkcí u ischemické ledviny. Nanočástice Trifenylfosfin CoQ10 (T-NPCoQ10) cílené na mitochondrie, které vedly ke zmírnění poškození mtDNA, potlačily zánětlivé a apoptotické reakce a zlepšily renální funkce na buněčných i zvířecích modelech. V předchozím výzkumu Co Q10 u člověka s trimetazidinem významně snížil výskyt nefropatie vyvolané kontrastem.

Glutathion (GSH): Kromě oxidačního stresu jako klíčový faktor v kardiochirurgii související AKI; důležitou roli hraje peroxidace lipidů závislá na železe vedoucí k buněčné smrti, tento proces začíná intracelulární deplecí glutathionu (GSH). Glutathion S-transferázy (GST) jsou různorodou skupinou detoxikačních enzymů fáze II, které fungují jako zachycovač prostřednictvím konjugace glutathionu s širokou škálou elektrofilů a reaktivních forem kyslíku. Isoforma alfa-GST (a-GST) je specifická pro proximální tubul a izoforma pi-GST (pi-GST), která je omezena na distální tubul.

Bylo prokázáno, že po operaci srdce Hladiny pi-GST v moči předpovídaly vývoj AKI a celkovou prognózu u ischemických/reperfuzních myších modelů, že celková aktivita GST je snížena o ~35 % během (0 4 h) „iniciace“ AKI a (18 nebo 72 h) „údržbové“ fáze. V předchozím výzkumu model akutního poškození ledvin vytvořený systémovou deplecí glutathionu u myší. U pacientů podstupujících srdeční operaci bylo zjištěno, že nízké hladiny srdečního a systémového glutathionu korelují s funkčním stavem a strukturálními srdečními abnormalitami pacientů se srdečními chorobami, a ukázalo se, že vysoké hladiny GST Pi v séru během prvních 6 hodin po narození jsou spojeny s zvýšená AKI a mortalita u předčasně narozených novorozenců. Experiment ukázal, že exogenní glutathionový doplněk zmírnil Gentamicinem indukovanou AKI u potkanů ​​intoxikovaných gentamycinem, částečně inhibicí oxidačního stresu a vnitřní apoptózy. Glutathionové doplňky jsou bezpečné a jsou již volně prodejné, studie prokázaly účinnost každodenního podávání glutathionu na zvýšení zásob glutathionu a ovlivnění imunitní funkce a úrovně oxidačního stresu.