Sperimentazione AKI associata alla prevenzione della chirurgia cardiaca

L'AKI (danno renale acuto) è una complicanza grave e comune dopo un intervento chirurgico cardiaco che richiede un bypass cardiopolmonare (CPB), l'incidenza è fino al 30% Predittore indipendente per la mortalità a 30 giorni, con un 41% e un 62% nello stadio AKI III senza e con la necessità di RRT (terapia sostitutiva renale) rispettivamente È anche associato ad un aumento di 3 volte del rischio a lungo termine di ESRD (malattia renale allo stadio terminale) Nonostante l'elevato carico di AKI indotto da CPB, la nostra comprensione del patofisiologia ancora primitiva, che ci rende limitati nel progettare terapie mirate alla profilassi, alla diagnosi precoce e ad interventi che possano ridurne l’incidenza, la gravità e la progressione. L’AKI indotto da CPB è multifattoriale, tuttavia, il danno renale da ischemia-riperfusione (RIRI) è considerato un fattore importante, la scarsa perfusione renale determinata da variazioni emodinamiche e di volume, l’aumento dell’infiammazione sistemica, il danno delle cellule endoteliali ed epiteliali e l’uso perioperatorio di agenti nefrotossici sono tutti fattori che contribuiscono a AKI post intervento cardiochirurgico.

La disfunzione mitocondriale renale è stata implicata nella patogenesi della RIRI, la riperfusione conseguente all'ischemia causa l'apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP), portando alla depolarizzazione della membrana mitocondriale, all'aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e al rilascio di proteine ​​apoptotiche. La disgregazione mitocondriale contribuisce alla compromissione dei meccanismi di riparazione cellulare dipendenti dall'ATP, alla morte cellulare e alla soppressione persistente della biogenesi mitocondriale, un processo in cui le cellule formano nuovi mitocondri, inoltre, il danno cellulare rilascia modelli molecolari associati al danno endogeno mitocondriale (DAMP), i DAMP mitocondriali (MTD) attivano come il recettore-9 (TLR9) che provoca l'attivazione della cascata immunitaria innata e un ulteriore danno renale. La perdita della funzione e dell'integrità mitocondriale è stata collegata alle fasi di inizio, progressione e recupero del danno renale acuto da ischemia/riperfusione. Nei topi sottoposti a chirurgia Sham, l'UmtDNA (acido desossiribonucleico mitocondriale urinario) è aumentato dopo 10 minuti di ischemia, correlato positivamente con il tempo di ischemia e correlato negativamente con il mtDNA corticale renale e l'espressione genica mitocondriale. I livelli di UmtDNA nell'AKI sono stati valutati con popolazioni diverse e risultati diversi . Il livello di UmtDNA era correlato con il recupero della funzionalità renale ma non con la gravità dell’AKI dopo un intervento di chirurgia cardiaca. È stato osservato lo stesso risultato di correlazione tra UmtDNA e recupero renale, ma non era statisticamente significativo, inoltre il livello di UmtDNA rifletteva la gravità dell'AKI e la durata della terapia sostitutiva renale nei pazienti ricoverati con AKI. Il Co Q10 o l'ubichinone è un cofattore mitocondriale essenziale che ha un ruolo critico come componente della catena di trasporto degli elettroni e scavenger di radicali liberi. I livelli di CoQ10 sono risultati bassi nei pazienti critici, livelli più bassi sono stati riscontrati in caso di arresto cardiaco con una correlazione con scarsi risultati neurologici e mortalità più elevata. L'American Heart Association ha incluso il CoQ10 come promettente agente neuroprotettivo, frazioni di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) significativamente più basse osservate nel terzile più basso di CoQ10 Biopsie prelevate da pazienti con cardiomiopatia che mostrano una crescente gravità della malattia cardiaca sono correlate con livelli più bassi di siero e deficit miocardico di CoQ10 , l’integrazione con CoQ10 ha comportato aumenti significativi sia dei livelli miocardici che sierici, nonché una riduzione della gravità della malattia. Il coenzima Q10 come trattamento aggiuntivo dell'insufficienza cardiaca cronica ha dimostrato che l'integrazione di CoQ10 ha ridotto l'endpoint primario a 2 anni di morte cardiovascolare, ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco (HF) o supporto meccanico o trapianto cardiaco. È stato anche dimostrato che il CoQ10 riduce il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia e le sue complicanze come edema polmonare e asma cardiaco. L'integratore di Q12 è sicuro e ampiamente disponibile come farmaco da banco, il CoQ10 è disponibile come ubichinolo (forma ridotta) o ubichinone ( forma ossidata), inoltre, la formulazione contenente ubichinolo ha prodotto livelli plasmatici di CoQ10 più elevati rispetto alle formulazioni di ubichinone dopo una singola dose di integratore. La dose di 1200 mg è stata scelta in base alla sicurezza dimostrata in molti dati di studi clinici per il CoQ10. L'emivita del CoQ10 è di 21,7 ore (28 I mitocondri consumano circa il 90% dell'O2 cellulare per la sintesi di ATP (adenosina trifosfato) attraverso la fosforilazione ossidativa, l'ottimizzazione della funzione mitocondriale e la riduzione dei radicali liberi dell'ossigeno possono migliorare la funzione cellulare e mitigare quindi il danno cellulare portando a risultati migliori. Nonostante le prove accumulate sulla rilevanza della disfunzione mitocondriale nell’inizio e nella progressione dell’AKI e il ruolo cruciale che le terapie mitocondriali come CoQ10 e Glutatione giocherebbero nella protezione e nel recupero renale, i dati sull’uomo in questo campo sono molto limitati. Utilizzando la scintigrafia renale e la valutazione immunoistochimica, è stato dimostrato che il CoQ10 ha ridotto i livelli di stress ossidativo dei tessuti, i punteggi di istopatologia e l'apoptosi; e diminuzione dei parametri scintigrafici quantitativi con aumento della funzione renale divisa nel rene ischemico. Le nanoparticelle di trifenilfosfina CoQ10 (T-NPCoQ10) mirate ai mitocondri che hanno portato all'attenuazione del danno del mtDNA, alla soppressione delle risposte infiammatorie e apoptotiche e al miglioramento della funzione renale sia in modelli cellulari che animali. Nell'uomo il CoQ10 con trimetazidina ha ridotto significativamente l'incidenza della nefropatia indotta dal contrasto in ricerche precedenti.

Glutatione (GSH): oltre allo stress ossidativo come fattore chiave nell'AKI associato alla chirurgia cardiaca; la perossidazione lipidica ferro-dipendente con conseguente morte cellulare gioca un ruolo importante, questo processo inizia con l'esaurimento del glutatione intracellulare (GSH). Le glutatione S-transferasi (GST) sono un gruppo eterogeneo di enzimi di disintossicazione di fase II che funzionano come scavenger attraverso la coniugazione del glutatione con un'ampia varietà di elettrofili e specie reattive dell'ossigeno. L'isoforma alfa-GST (a-GST) ha specificità per il tubulo prossimale e l'isoforma pi-GST (pi-GST) è confinata al tubulo distale.

È stato dimostrato che i livelli pi-GST urinari post-intervento cardiaco predicevano lo sviluppo di AKI e la prognosi generale in modelli murini di ischemia/riperfusione in cui l'attività totale di GST è ridotta di circa il 35% durante l'"inizio" dell'AKI (0,4 ore) e (18 o 72 h) fasi di “manutenzione”. In ricerche precedenti, modello di danno renale acuto stabilito dalla deplezione sistemica di glutatione nei topi. Nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca, bassi livelli di glutatione cardiaco e sistemico sono risultati correlati allo stato funzionale e alle anomalie cardiache strutturali dei pazienti con malattie cardiache, è stato dimostrato che alti livelli sierici di GST Pi nelle prime 6 ore dopo la nascita sono associati a un aumento dell’AKI e della mortalità nei neonati prematuri. L'esperimento ha mostrato che l'integratore di glutatione esogeno ha alleviato l'AKI indotto dalla gentamicina nei ratti intossicati con gentamicina, parzialmente inibendo lo stress ossidativo e l'apoptosi intrinseca. Gli integratori di glutatione sono sicuri e già disponibili come prodotti da banco, gli studi hanno dimostrato l'efficacia della somministrazione quotidiana di glutatione nell'aumentare le riserve di glutatione e incidere sulla funzione immunitaria e sui livelli di stress ossidativo