5G-RUBY: 悪性脳腫瘍におけるアブトメチニブとデファクチニブ (5G-RUBY)

包含基準:

フェーズ 1b

1. 組織学的に確認された進行性WHOステージIV膠芽腫患者（2016年第4版による）。 WHO 中枢神経系腫瘍分類の新しい 2021 年第 5 版によると、これには以下が含まれます。

   • 膠芽腫、IDH 野生型グレード 4
   • 星状細胞腫、IDH 変異、グレード 4 (下位グレード 2/3 は含まれません)
   • びまん性半球性神経膠腫、H3 G34 変異体グレード 4

   他のCNS腫瘍を有する患者は、フェーズ1bのGO決定が満たされた場合にのみ、定義されたフェーズ2バイオマーカー群の対象となります。 これらの腫瘍に対する具体的な適格基準は、改正後に定義される予定です。

2. フェーズ 1 の患者は、ミンデロー精密脳腫瘍プログラムに同意し、全ゲノムおよびトランスクリプトーム データを入手できる必要があります。
3. 再発コホートの患者は、最適な手術およびStuppベースの補助化学放射線療法（または同等のもの）の完了後の最初の再発時に適格となります。 彼らは、RANO ごとに測定可能な疾患、または評価可能な疾患を患っている必要があります。
4. 最前線の微小残存病変（mrd）コホートの患者は、他のすべての包含/除外基準を満たしている限り、最適な手術とストゥップベースの補助化学放射線療法の完了後に適格となります。
5. 16歳以上
6. 平均余命は少なくとも12週間。
7. 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 1
8. 神経学的に安定している（例、神経学的症状の進行がない、または先週以内に全身ステロイド療法の用量の漸増が必要でない）
9. 書面による（署名または日付のある）インフォームドコンセントがあり、治療およびフォローアップに協力できること

10. 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、いずれかの IMP の初回投与前 1 週間以内に実施する必要があります。

    ヘモグロビン (Hb): ≥ 9.0 g/dL 絶対好中球数: ≥1.5 x 10^9/L 血小板数: ≥100 x 10^9/L 凝固: INR <1.5 および APTT <1.5x (抗凝固治療されていない場合) INR 安定 > 7抗凝固療法の場合、意図した治療範囲内の日数 ビリルビン: 施設の正常範囲内 アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST): < 3 x ULN アルブミン: ≥ 28 g/dL クレアチニン: < 1.5 x ULN ナトリウム: ≥ 130 mmol/L カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン酸塩: 施設の正常範囲内 (交換は許可されています) 尿タンパク: ディップスティックで < 1+

11. 生殖能力のある女性患者は、治験開始前14日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
12. 妊娠の可能性のある男性と女性は、それぞれ研究期間中、およびいずれかの治験薬の最終投与後少なくとも150日間、パートナーの妊娠または妊娠を避けるための非常に効果的な避妊方法の使用に従うことに同意しなければなりません。

除外基準フェーズ 2

1. 該当する場合、治験薬の最初の投与前（サイクル1、1日目）に以下より短い間隔で治療を受けた：

   • 過去 2 週間またはニトロソウレアの場合は 6 週間以内の細胞傷害性化学療法
   • 過去6週間のベバシズマブ
   • 小分子の治験薬または認可された医薬品の半減期は 5 です。
2. 以前の免疫チェックポイント阻害剤療法またはワクチン療法は許可されていません。 他の免疫調節治験薬の事前使用については、スポンサーチームおよびCIと話し合う必要があります。 BRAF または MEK 阻害剤の以前の使用は許可されていません。
3. 既存の状態または以前の治療による進行中のグレード2以上の毒性。
4. 癌性髄膜炎、軟髄膜への​​腫瘍の広がり、脳幹または脊髄への腫瘍の広がりを有する患者。
5. ベースライン MRI で最近の腫瘍内または腫瘍周囲の出血の証拠がある。 少なくとも 3 週間以上離れた 2 回以上の連続 MRI スキャンで放射線学的所見が安定している患者が適格となります。
6. 過去6か月以内の重大な消化管出血を含む、臨床的に関連する出血性疾患の病歴。
7. 動脈血栓塞栓症の病歴。
8. 最近（3か月以内）の深部静脈血栓症、肺塞栓症、または別の重大な血栓塞栓症。 カテーテルの静脈ポートの血栓症または表在性血栓症は重大ではないと考えられます。 過去に血栓症（3 か月以上前）があり、安定した抗凝固療法を受けている患者は登録が許可されます。 ワルファリンを服用している患者は、低分子量ベースのヘパリン療法に切り替える必要があります。

9. 臨床的に重大な心疾患の病歴:

   • -治験薬の初回投与から6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会クラスII〜IVのうっ血性心不全
   • 補正された QT 間隔 (QTcF >460ms) を含む、スクリーニング時の ECG 上の同時かつ臨床的に重要な異常。
10. -吸収不良症候群または腸管吸収を妨げる可能性のあるその他の症状の病歴。 炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）の病歴または活動性のある患者。 急性または慢性膵炎の患者。 胃腸穿孔または瘻孔の既往。 既知のギルバート症候群を有する患者は、この研究から除外される。

11. 併発する眼疾患：

    1. 緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、コントロール不良の高血圧、コントロール不良の糖尿病などのRVOの素因を持つ患者
    2. -RVOの危険因子と考えられる網膜病理の病歴または目に見える網膜病理の証拠がある患者、眼圧計で測定した眼内圧>21mmHg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などの他の重大な眼病変がある患者。
    3. 角膜びらん（角膜上皮の不安定性）、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、およびその他の重篤な眼表面の炎症状態の病歴のある患者。
12. 尿タンパクが 1g/24 時間以上あります。 尿ディップスティック検査で > 1+ を示した参加者は、タンパク尿の定量的評価のために 24 時間の採尿を受けます。
13. 肺炎、間質性肺疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、活動性結核などの重篤な肺疾患、または日和見感染症（PCPまたはCMV肺炎を含む）の既往歴がある。
14. 血清学的に B 型肝炎、C 型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対して陽性であることが知られています。
15. 神経症状をコントロールするための1日あたりデキサメタゾン3mg以上のステロイド要件（サイクル1の1日目前の少なくとも5日間、デキサメタゾン3mg以下の安定した用量のステロイドを服用している患者は登録を許可されます）。
16. -治験治療開始予定日から30日以内に生ワクチンの接種を受けている。 注: 新型コロナウイルスワクチンを含む不活性ワクチンは、サイクル 1) の 1 日目の 1 週間前に許可されます。
17. 現在進行中の悪性腫瘍を併発している。 以前の悪性腫瘍に対して治癒の可能性のある治療を受けており、3年以上その病気の再発の証拠がなく、再発のリスクが無視できるとみなされるがん生存者が対象となります。
18. この第 1 相試験に参加している間、別の介入臨床試験に参加しているか、参加する予定である。 観察試験への参加は受け入れられます。

19. -治験介入の最初の投与前14日以内および治療期間中に、治験介入との薬物間相互作用の可能性のある医薬品（処方箋の有無にかかわらず）、サプリメント、漢方薬、または食品への曝露。以下のものが含まれます。

    1. アブトメチニブとデファクチニブの両方との潜在的な薬物相互作用による、強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤。
    2. デファクチニブとの潜在的な薬物相互作用による、強力な CYP2C9 阻害剤または誘導剤。 患者がアブトメチニブ単独療法に無作為に割り付けられた場合には適用されません。
    3. アブトメチニブとデファクチニブの両方との潜在的な薬物相互作用による、強力な P 糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤または誘導剤。
    4. アブトメチニブとの潜在的な薬物間相互作用による、強力な乳がん耐性タンパク質（BCRP）阻害剤または誘導剤。
20. -デファクチニブの初回投与後4週間以内の大手術（バスキュラーアクセスの設置を除く）、2週間以内の軽度の手術、または1週間以内の緩和的放射線療法。
21. 研究者が患者を臨床試験の適切な候補者とはしないと判断したその他の症状。