5G-RUBY: Avutometinib og Defactinib i maligne hjernetumorer (5G-RUBY)

Inklusionskriterier:

Fase 1b

1. Patienter med histologisk bekræftet fremskreden WHO Stage IV glioblastom (pr. fjerde udgave 2016). I henhold til den nye 2021 femte udgave af WHO-klassificering af tumorer i centralnervesystemet vil dette omfatte:

   • Glioblastom, IDH-vildtype Grad 4
   • Astrocytom, IDH-mutant, grad 4 (lavere grad 2/3 er ikke inkluderet)
   • Diffus hemisfærisk gliom, H3 G34 mutant Grad 4

   Patienter med andre CNS-tumorer vil kun være kvalificerede til definerede fase 2-biomarkørarme, når en fase 1b GO-beslutning er blevet opfyldt. Specifikke berettigelseskriterier for disse tumorer vil blive defineret efter en ændring.

2. Patienter til fase 1 skal have givet samtykke til Minderoo Precision Brain Tumor Program og have tilgængelige hele genom- og transkriptomdata tilgængelige.
3. Patienter for de recidiverende kohorter vil være berettigede ved første tilbagefald efter afslutning af optimal operation og Stupp-baseret adjuverende kemo-strålebehandling (eller tilsvarende). De skal have målbar sygdom pr. RANO eller evaluerbar sygdom.
4. Patienter i frontlinien minimal residual disease (mrd) kohorte vil være kvalificerede efter afslutning af optimal operation og Stupp-baseret adjuverende kemoradioterapi, så længe de opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier.
5. 16 år eller derover
6. Forventet levetid på mindst 12 uger.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0-1
8. Neurologisk stabil (f.eks. uden progression af neurologiske symptomer eller kræver eskalerende doser af systemisk steroidbehandling inden for den sidste uge)
9. Skriftligt (underskrevet eller dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde med behandling og opfølgning

10. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge før den første dosis af enten IMP

    Hæmoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal: ≥1,5 x 10^9/L Blodpladeantal: ≥100 x 10^9/L Koagulation: INR <1,5 og APTT <1,5x hvis ikke antikoaguleret INR stabil > 7 dage inden for det tilsigtede terapeutiske område, hvis antikoaguleret Bilirubin: Inden for institutionens normalområder Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/dL Kreatinin: <1,5 x ULN Natrium: ≥130 mmol/L Kalium , Calcium, Magnesium, fosfat: Inden for institutionens normalområder (erstatning er tilladt) Urinprotein: < 1+ på oliepind

11. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før start af forsøget.
12. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at overholde brugen af ​​en yderst effektiv præventionsmetode for at undgå at imprægnere en partner eller blive gravid, henholdsvis under undersøgelsen og i mindst 150 dage efter den sidste dosis af begge forsøgslægemidler.

Eksklusionskriterier Fase 2

1. Modtagelse af behandling før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (cyklus 1 dag 1) inden for et interval, der er kortere end følgende, alt efter hvad der er relevant:

   • Cytotoksisk kemoterapi i de foregående 2 uger eller 6 uger for nitrosoureas
   • Bevacizumab i de foregående 6 uger
   • Fem halveringstider for ethvert lille molekyle-undersøgelses- eller licenseret lægemiddel.
2. Forudgående immuncheckpoint-hæmmerbehandling eller vaccinebehandling er ikke tilladt. Forudgående brug af ethvert andet immunmodulerende forsøgsmiddel skal diskuteres med sponsorteamet og CI. Tidligere brug af BRAF- eller MEK-hæmmere er ikke tilladt.
3. Igangværende grad 2 eller højere toksicitet fra allerede eksisterende tilstande eller fra tidligere behandlinger.
4. Patienter med karcinomatøs meningitis, leptomeningeal spredning af tumor, spredning af tumor til hjernestammen eller rygmarven.
5. Har tegn på nylig intratumoral eller peritumoral blødning på baseline MR. Patienter med radiologiske fund, der er stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger med mindst 3 ugers mellemrum, vil være berettigede.
6. Anamnese med klinisk relevante blødningsforstyrrelser, herunder signifikant GI-blødning inden for de sidste 6 måneder.
7. Historie om arteriel tromboembolisme.
8. Nylig (inden for 3 måneder) dyb venetrombose eller lungeemboli eller anden signifikant tromboemboli. Venøs kateteretrombose eller overfladisk trombose anses ikke for signifikant. Patienter med tidligere trombose (> 3 måneder siden) på stabil antikoagulation kan indskrives. Patienter på Warfarin skal konverteres til lavmolekylært-baseret heparinbehandling.

9. Anamnese med klinisk signifikante hjertesygdomme:

   • Myokardieinfarkt eller New York Heart Association klasse II til IV kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
   • Samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på EKG ved screening, inklusive et korrigeret QT-interval (QTcF >460ms).
10. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan interferere med enteral absorption. Patienter med en historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa). Patienter med akut eller kronisk pancreatitis. Anamnese med gastrointestinal perforation eller fistler. Patienter med kendt Gilberts syndrom vil blive udelukket fra denne undersøgelse.

11. Samtidige øjenlidelser:

    1. Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes
    2. Patient med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant okulær patologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
    3. Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
12. Har urinprotein > 1g/24 timer. Deltagere med >1+ på urinstikprøver vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.
13. Har betydelig lungesygdom, herunder pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (inklusive PCP- eller CMV-lungebetændelse).
14. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
15. Steroidbehov for neurologisk symptomkontrol på > 3 mg dexamethason om dagen (patienter får lov til at tilmelde sig, hvis de har været på en stabil dosis af steroider svarende til eller mindre end 3 mg dexamethason i mindst 5 dage før dag 1 i cyklus 1).
16. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: inaktive vacciner inklusive COVID-vacciner er tilladt før 1 uge af dag 1 i cyklus 1).
17. Aktuel aktiv samtidig malignitet. Kræftoverlevere, der har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, har ingen tegn på, at sygdommen er gentaget i tre år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, vil være berettigede.
18. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase 1-studie. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.

19. Eksponering for medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer med potentiale for lægemiddelinteraktioner med undersøgelsesinterventioner inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention og i løbet af behandlingen, herunder:

    1. Stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med både avutometinib og defactinib.
    2. Stærke CYP2C9-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med defactinib. Ikke relevant, hvis og når patienter randomiseret til avutometinib monoterapi.
    3. Stærke P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner med både avutometinib og defactinib.
    4. Stærke brystkræftresistensprotein (BCRP)-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med avutometinib.
20. Større operation inden for 4 uger (eksklusive placering af vaskulær adgang), mindre operation inden for 2 uger eller palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter den første dosis af defactinib.
21. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.