5G-RUBY: Avutometinibi ja defaktinibi pahanlaatuisissa aivokasvaimissa (5G-RUBY)

Sisällön kriteerit:

Vaihe 1b

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu edennyt WHO:n vaiheen IV glioblastooma (per neljäs painos 2016). WHO:n keskushermoston kasvainten luokituksen uuden 2021 viidennen painoksen mukaan tämä sisältää:

   • Glioblastooma, IDH-villityypin luokka 4
   • Astrosytooma, IDH-mutantti, luokka 4 (alempi aste 2/3 ei sisälly)
   • Diffuusi puolipallon gliooma, H3 G34 mutantti luokka 4

   Potilaat, joilla on muita keskushermoston kasvaimia, ovat oikeutettuja määriteltyihin vaiheen 2 biomarkkereihin vasta, kun vaiheen 1b GO-päätös on täytetty. Näiden kasvainten erityiset kelpoisuuskriteerit määritellään muutoksen jälkeen.

2. Vaiheen 1 potilaiden tulee olla suostuneet Minderoo Precision Brain Tumor -ohjelmaan ja heillä on oltava saatavilla koko genomi- ja transkriptiotiedot.
3. Uusiutuneiden kohorttien potilaat ovat kelvollisia ensimmäisellä relapsilla optimaalisen leikkauksen ja Stupp-pohjaisen adjuvanttisädehoidon (tai vastaavan) jälkeen. Heillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RANO-kohtaisesti tai arvioitava sairaus.
4. Etulinjan minimaalisen jäännössairauden (mrd) -kohortin potilaat ovat kelvollisia optimaalisen leikkauksen ja Stupp-pohjaisen adjuvanttisädehoidon jälkeen, kunhan he täyttävät kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit.
5. 16 vuotta tai enemmän
6. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
7. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-1
8. Neurologisesti stabiili (esim. ilman neurologisten oireiden etenemistä tai systeemisen steroidihoidon annoksia kasvavia viimeisen viikon aikana)
9. Kirjallinen (allekirjoitettu tai päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä yhteistyöhön hoidon ja seurannan kanssa

10. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on tehtävä viikon sisällä ennen kumman tahansa IMP:n ensimmäistä annosta

    Hemoglobiini (Hb): ≥ 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥1,5 x 10^9/l Trombosyyttimäärä: ≥100 x 10^9/l Hyytyminen: INR <1,5 ja APTT <1,5x, jos ei ole antikoaguloitunut INR7 päivää suunnitellun terapeuttisen alueen sisällä, jos antikoaguloitua Bilirubiini: Laitoksen normaaleissa rajoissa Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST): <3 x ULN Albumiini: ≥ 28 g/dl Kreatiniini: <1,5 x ULN Natrium: ≥130 mmol/L Kalium , Kalsium, Magnesium, fosfaatti: Laitoksen normaaleissa rajoissa (korvaus on sallittu) Virtsan proteiini: < 1+ mittatikussa

11. Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
12. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava noudattamaan erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä kumppanin raskaaksi tulemisen tai raskaaksi tulemisen välttämiseksi tutkimuksen aikana ja vähintään 150 päivän ajan kumman tahansa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerien vaihe 2

1. Hoidon vastaanotto ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (sykli 1 päivä 1) seuraavaa lyhyemmällä aikavälillä soveltuvin osin:

   • Sytotoksinen kemoterapia edellisten 2 viikon tai 6 viikon aikana nitrosoureoille
   • Bevasitsumabi viimeisten 6 viikon aikana
   • Pienmolekyylisten tutkimus- tai lisensoitujen lääkkeiden viisi puoliintumisaikaa.
2. Aikaisempi immuunitarkastuspisteen estäjähoito tai rokotehoito ei ole sallittua. Minkä tahansa muun immuunivastetta moduloivan tutkimusaineen käytöstä on keskusteltava sponsoriryhmän ja CI:n kanssa. BRAF- tai MEK-estäjien aikaisempi käyttö ei ole sallittua.
3. Jatkuvat 2. asteen tai sitä suuremmat toksisuudet, jotka johtuvat olemassa olevista tiloista tai aikaisemmista hoidoista.
4. Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, kasvaimen leptomeningeaalinen leviäminen, kasvaimen leviäminen aivorunkoon tai selkäytimeen.
5. Sillä on näyttöä äskettäisestä kasvaimensisäisestä tai peritumoraalisesta verenvuodosta lähtötilanteen magneettikuvauksessa. Potilaat, joiden radiologiset löydökset ovat vakaita vähintään kahdessa peräkkäisessä magneettikuvauksessa vähintään 3 viikon välein, ovat kelvollisia.
6. Aiemmin kliinisesti merkittäviä verenvuotohäiriöitä, mukaan lukien merkittävä GI-verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana.
7. Valtimotromboembolian historia.
8. Äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) syvä laskimotukos tai keuhkoembolia tai muu merkittävä tromboembolia. Katetritromboosin tai pinnallisen tromboosin laskimoporttia ei pidetä merkittävänä. Potilaat, joilla on ollut tromboosi (> 3 kuukautta sitten), jotka ovat saaneet stabiilia antikoagulaatiohoitoa, voidaan ottaa mukaan. Varfariinia saavat potilaat on siirrettävä pienimolekyylipainoiseen hepariinihoitoon.

9. Aiemmin kliinisesti merkittäviä sydänsairauksia:

   • Sydäninfarkti tai New York Heart Associationin luokan II–IV sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
   • Samanaikaiset ja kliinisesti merkittävät poikkeavuudet EKG:ssä seulonnassa, mukaan lukien korjattu QT-aika (QTcF >460 ms).
10. Aiemmin imeytymishäiriö tai muut tilat, jotka voivat häiritä enteraalista imeytymistä. Potilaat, joilla on ollut tai on aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus). Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen haimatulehdus. Aiempi maha-suolikanavan perforaatio tai fisteli. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

11. Samanaikaiset silmäsairaudet:

    1. Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes
    2. Potilas, jolla on verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO-riskiä.
    3. Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustilojen muotoja.
12. Virtsan proteiinia > 1g/24 tuntia. Osallistujat, joiden virtsan mittatikkutestit ovat yli 1, käyvät läpi 24 tunnin virtsankeräyksen proteinurian kvantitatiivista arviointia varten.
13. Hänellä on merkittävä keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, aktiivinen tuberkuloosi tai hänellä on aiemmin ollut opportunistisia infektioita (mukaan lukien PCP- tai CMV-keuhkokuume).
14. Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
15. Steroiditarve neurologisten oireiden hallintaan > 3 mg deksametasonia päivässä (potilaat voivat ilmoittautua mukaan, jos he ovat saaneet vakaata steroidiannosta, joka on vastaava tai pienempi kuin 3 mg deksametasonia vähintään 5 päivää ennen syklin 1 päivää).
16. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: inaktiiviset rokotteet, mukaan lukien COVID-rokotteet, ovat sallittuja ennen 1 viikkoa syklin 1 päivästä 1).
17. Nykyinen aktiivinen samanaikainen maligniteetti. Syövästä eloonjääneet, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa aiemman pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, joilla ei ole näyttöä taudin uusiutumisesta kolmeen vuoteen tai pidempään ja joilla katsotaan olevan vähäinen uusiutumisriski.
18. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän vaiheen 1 tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.

19. Altistuminen lääkkeille (reseptillä tai ilman), ravintolisille, rohdosvalmisteille tai elintarvikkeille, jotka voivat aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia tutkimustoimenpiteiden yhteydessä 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta ja hoidon aikana, mukaan lukien:

    1. Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista sekä avutometinibin että defactinibin kanssa.
    2. Vahvat CYP2C9:n estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista defaktinibin kanssa. Ei sovellu, jos ja kun potilaat satunnaistettiin saamaan avutometinibimonoterapiaa.
    3. Vahvat P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista sekä avutometinibin että defactinibin kanssa.
    4. Vahvat rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista avutometinibin kanssa.
20. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä (lukuun ottamatta verisuonten pääsyä), pieni leikkaus 2 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito 1 viikon sisällä ensimmäisestä defactinibiannoksesta.
21. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.