5G-RUBY: Avutometinib a defactinib u maligních mozkových nádorů (5G-RUBY)

Kritéria zahrnutí:

Fáze 1b

1. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým glioblastomem stadia IV WHO (po čtvrtém vydání 2016). Podle nového pátého vydání WHO klasifikace nádorů centrálního nervového systému z roku 2021 to bude zahrnovat:

   • Glioblastom, IDH-divoký typ 4. stupně
   • Astrocytom, IDH-mutant, stupeň 4 (nižší stupeň 2/3 nejsou zahrnuty)
   • Difuzní hemisférický gliom, mutant H3 G34 stupně 4

   Pacienti s jakýmikoli jinými tumory CNS budou způsobilí pro definovaná ramena biomarkerů fáze 2, jakmile bude splněno rozhodnutí GO fáze 1b. Specifická kritéria způsobilosti pro tyto nádory budou definovány po novele.

2. Pacienti pro fázi 1 budou muset mít souhlas s programem Minderoo Precision Brain Tumor Program a mít k dispozici údaje o celém genomu a transkriptomu.
3. Pacienti pro kohorty s relapsem budou způsobilí při prvním relapsu po dokončení optimálního chirurgického zákroku a adjuvantní chemo-radioterapie na bázi Stupp (nebo ekvivalentu). Budou muset mít měřitelnou nemoc na RANO nebo hodnotitelnou nemoc.
4. Pacienti do kohorty s minimálním reziduálním onemocněním (mrd) v první linii budou vhodní po dokončení optimálního chirurgického zákroku a adjuvantní chemoradioterapie na bázi Stupp, pokud splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
5. 16 let nebo více
6. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
7. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1
8. Neurologicky stabilní (např. bez progrese neurologických příznaků nebo vyžadující zvyšující se dávky systémové terapie steroidy během posledního týdne)
9. Písemný (podepsaný nebo datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě a sledování

10. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne před první dávkou kteréhokoli IMP

    Hemoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů: ≥1,5 x 10^9/L Počet krevních destiček: ≥100 x 10^9/l Koagulace: INR <1,5 a APTT <1,5x, pokud není antikoagulováno INR stabilní > 7 dny v zamýšleném terapeutickém rozmezí, pokud jsou antikoagulovány Bilirubin: V rámci normálních rozmezí Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/dl Kreatinin: <1,5 x ULN Sodík: ≥130 mmol/L Draslík , Vápník, Hořčík, Fosforečnan: V rámci normálního rozmezí (výměna je povolena) Bílkoviny v moči: < 1+ na měrce

11. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studie.
12. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, aby se zabránilo oplodnění partnerky nebo otěhotnění v průběhu studie a po dobu nejméně 150 dnů po poslední dávce kteréhokoli hodnoceného léku.

Fáze 2 kritérií vyloučení

1. Příjem léčby před první dávkou studovaného léku (1. cyklus, 1. den) v intervalu kratším, než je uvedeno:

   • Cytotoxická chemoterapie během předchozích 2 týdnů nebo 6 týdnů pro nitrosomočoviny
   • Bevacizumab během předchozích 6 týdnů
   • Pět poločasů jakéhokoli zkoušeného nebo licencovaného léčivého přípravku s malou molekulou.
2. Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu nebo vakcinační terapie není povolena. Předchozí použití jakéhokoli jiného imunomodulačního zkoumaného činidla musí být projednáno se sponzorským týmem a CI. Předchozí použití inhibitorů BRAF nebo MEK není povoleno.
3. Přetrvávající toxicita 2. nebo vyššího stupně z již existujících stavů nebo z předchozí léčby.
4. Pacienti s karcinomatózní meningitidou, leptomeningeálním šířením nádoru, šířením nádoru do mozkového kmene nebo míchy.
5. Má známky nedávného intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na výchozí MRI. Vhodné budou pacienti s radiologickými nálezy, které jsou stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích MRI skenech s odstupem alespoň 3 týdnů.
6. Anamnéza klinicky relevantních krvácivých poruch, včetně významného GI krvácení během posledních 6 měsíců.
7. Arteriální tromboembolismus v anamnéze.
8. Nedávná (do 3 měsíců) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie nebo jiná významná tromboembolie. Trombóza žilního portu katetru nebo povrchová trombóza nejsou považovány za významné. Pacienti s předchozí trombózou (před > 3 měsíci) na stabilní antikoagulaci mohou být zařazeni. Pacienti užívající warfarin budou muset přejít na léčbu nízkomolekulárním heparinem.

9. Anamnéza klinicky významných srdečních poruch:

   • Infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání třídy II až IV podle New York Heart Association do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
   • Současné a klinicky významné abnormality na EKG při screeningu, včetně korigovaného QT intervalu (QTcF > 460 ms).
10. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiných stavů, které mohou interferovat s enterální absorpcí. Pacienti s anamnézou nebo aktivním zánětlivým onemocněním střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida). Pacienti s akutní nebo chronickou pankreatitidou. Anamnéza gastrointestinální perforace nebo píštěle. Pacienti se známým Gilbertovým syndromem budou z této studie vyloučeni.

11. Souběžné oční poruchy:

    1. Pacienti s glaukomem v anamnéze, okluzí retinální žíly (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu
    2. Pacient s anamnézou patologie sítnice nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
    3. Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu.
12. Obsahuje bílkoviny v moči > 1 g/24 hodin. Účastníci s >1+ na vyšetření močí pomocí měrky podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.
13. Má významné plicní onemocnění včetně pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, idiopatické plicní fibrózy, cystické fibrózy, aktivní tuberkulózy nebo oportunní infekce v anamnéze (včetně PCP nebo CMV pneumonie).
14. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Požadavek steroidů na kontrolu neurologických příznaků > 3 mg dexametazonu denně (pacientům bude umožněno zapsat se, pokud užívali stabilní dávku steroidů ekvivalentní nebo nižší než 3 mg dexametazonu po dobu alespoň 5 dnů před 1. dnem cyklu 1).
16. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: neaktivní vakcíny včetně vakcín proti COVID jsou povoleny před 1 týdnem prvního dne cyklu 1).
17. Současná aktivní souběžná malignita. Osoby, které přežily rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu předchozího zhoubného nádoru, nemají žádné známky recidivy onemocnění po dobu tří let nebo déle a mají za to, že mají zanedbatelné riziko recidivy, budou způsobilí.
18. Je účastníkem nebo plánuje účast na jiném intervenčním klinickém hodnocení a zároveň se účastní této studie fáze 1. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.

19. Expozice lékům (na předpis nebo bez něj), doplňkům, rostlinným přípravkům nebo potravinám s potenciálem lékových interakcí se studijními intervencemi během 14 dnů před první dávkou studijní intervence a v průběhu terapie, včetně:

    1. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 v důsledku potenciálních lékových interakcí s avutometinibem i defactinibem.
    2. Silné inhibitory nebo induktory CYP2C9 v důsledku potenciálních lékových interakcí s defactinibem. Nevztahuje se na případy, kdy jsou pacienti randomizováni k monoterapii avutometinibem.
    3. Silné inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp) v důsledku potenciálních lékových interakcí s avutometinibem i defactinibem.
    4. Silné inhibitory nebo induktory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) v důsledku potenciálních lékových interakcí s avutometinibem.
20. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů (bez zavedení cévního vstupu), menší chirurgický výkon do 2 týdnů nebo paliativní radioterapie do 1 týdne po první dávce defactinibu.
21. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil z pacienta dobrého kandidáta pro klinickou studii.