5G-RUBY: Awutometynib i defactinib w złośliwych guzach mózgu (5G-RUBY)

Kryteria włączenia:

Faza 1b

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym zaawansowanym glejakiem wielopostaciowym w stadium IV według WHO (według czwartej edycji 2016). Zgodnie z nowym, piątym wydaniem Klasyfikacji Guzów Centralnego Układu Nerwowego WHO z 2021 r. będzie to obejmować:

   • Glejak wielopostaciowy, typ dziki IDH, stopień 4
   • Gwiaździak, mutant IDH, stopień 4 (nie uwzględniono niższych stopni 2/3)
   • Rozlany glejak półkulisty, mutant H3 G34 stopnia 4

   Pacjenci z innymi nowotworami OUN będą kwalifikować się do określonych grup biomarkerów fazy 2 dopiero po podjęciu decyzji GO fazy 1b. Konkretne kryteria kwalifikacyjne dla tych nowotworów zostaną określone po wprowadzeniu zmiany.

2. Pacjenci w fazie 1 będą musieli wyrazić zgodę na program Minderoo Precision Brain Tumor Program i mieć dostęp do danych dotyczących całego genomu i transkryptomu.
3. Pacjenci z kohort z nawrotami będą kwalifikować się do pierwszego nawrotu po zakończeniu optymalnej operacji i uzupełniającej chemioradioterapii metodą Stuppa (lub równoważnej). Będą musieli mieć chorobę mierzalną według RANO lub chorobę dającą się ocenić.
4. Pacjenci z kohorty pierwszej linii z minimalną chorobą resztkową (mrd) będą kwalifikować się po ukończeniu optymalnej operacji i uzupełniającej chemioradioterapii opartej na metodzie Stuppa, o ile spełniają wszystkie pozostałe kryteria włączenia/wyłączenia.
5. 16 lat lub więcej
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
7. Stan wydajności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1
8. Stabilny neurologicznie (np. bez postępu objawów neurologicznych lub konieczności zwiększania dawek ogólnoustrojowej terapii steroidowej w ciągu ostatniego tygodnia)
9. Pisemna (podpisana lub opatrzona datą) świadoma zgoda oraz zdolność do współpracy podczas leczenia i obserwacji

10. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach podanych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu tygodnia przed podaniem pierwszej dawki któregokolwiek IMP

    Hemoglobina (Hb): ≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥1,5 x 10^9/l Liczba płytek krwi: ≥100 x 10^9/l Koagulacja: INR <1,5 i APTT <1,5x, jeśli nie są leczone antykoagulacją INR stabilny > 7 dni w zamierzonym zakresie terapeutycznym w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego Bilirubina: W granicach normy instytucji Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST): <3 x GGN Albumina: ≥ 28 g/dL Kreatynina: <1,5 x GGN Sód: ≥130 mmol/L Potas , wapń, magnez, fosforany: w granicach normy danej instytucji (dozwolona jest wymiana) Białko w moczu: < 1+ na wskaźniku poziomu

11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania.
12. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, aby uniknąć odpowiednio zapłodnienia partnera lub zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek badanego leku.

Kryteria wykluczenia Faza 2

1. Otrzymanie leczenia przed pierwszą dawką badanego leku (cykl 1, dzień 1) w odstępie krótszym niż następujący, stosownie do przypadku:

   • Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu poprzednich 2 tygodni lub 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników
   • Bewacyzumab w ciągu ostatnich 6 tygodni
   • Pięć okresów półtrwania dowolnego badanego lub licencjonowanego produktu leczniczego drobnocząsteczkowego.
2. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego lub terapia szczepionkowa nie jest dozwolona. Wcześniejsze zastosowanie jakiegokolwiek innego badanego środka immunomodulującego należy omówić z zespołem sponsora i CI. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub MEK jest niedozwolone.
3. Trwająca toksyczność stopnia 2. lub wyższego wynikająca z istniejących wcześniej schorzeń lub poprzedniego leczenia.
4. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, guzem rozsiewającym się przez oponę mózgową, guzem rozsiewającym się do pnia mózgu lub rdzenia kręgowego.
5. Czy w wyjściowym badaniu rezonansu magnetycznego występują dowody na niedawny krwotok śródguzowy lub okołoguzowy. Kwalifikują się pacjenci, u których wyniki badań radiologicznych są stabilne w co najmniej 2 kolejnych badaniach MRI w odstępie co najmniej 3 tygodni.
6. Historia istotnych klinicznie zaburzeń krzepnięcia, w tym znaczne krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
7. Historia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej.
8. Niedawna (w ciągu 3 miesięcy) zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub inna znacząca choroba zakrzepowo-zatorowa. Zakrzepica portu żylnego cewnika lub zakrzepica powierzchniowa nie są uważane za istotne. Do badania można włączyć pacjentów, u których w przeszłości występowała zakrzepica (> 3 miesiące temu) stosujących stabilne leczenie przeciwzakrzepowe. Pacjenci przyjmujący warfarynę będą musieli przejść na terapię heparyną drobnocząsteczkową.

9. Historia istotnych klinicznie zaburzeń serca:

   • Zawał mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca klasy II do IV według New York Heart Association w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku
   • Współistniejące i istotne klinicznie nieprawidłowości w EKG podczas badania przesiewowego, w tym skorygowany odstęp QT (QTcF > 460 ms).
10. Zespół złego wchłaniania w wywiadzie lub inne stany, które mogą zakłócać wchłanianie dojelitowe. Pacjenci z czynną chorobą zapalną jelit w wywiadzie (np. chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki. Historia perforacji lub przetok żołądkowo-jelitowych. Pacjenci ze znanym zespołem Gilberta zostaną wykluczeni z tego badania.

11. Współistniejące zaburzenia oczu:

    1. Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, niedrożnością żył siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą
    2. Pacjent z patologią siatkówki w wywiadzie lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym tonometrią lub inną istotną patologią oka, taką jak nieprawidłowości anatomiczne zwiększające ryzyko RVO.
    3. Pacjenci z erozją rogówki (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, aktywnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami poważnych stanów zapalnych powierzchni oka w wywiadzie.
12. Ma białko w moczu > 1 g/24 godziny. Uczestnicy, u których wynik testu paskowego moczu wynosi >1+, zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.
13. Ma poważną chorobę płuc, w tym zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydozę, aktywną gruźlicę lub historię infekcji oportunistycznych (w tym zapalenia płuc wywołanego przez PCP lub CMV).
14. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
15. Zapotrzebowanie na sterydy w celu kontroli objawów neurologicznych wynosi > 3 mg deksametazonu na dzień (pacjenci zostaną dopuszczeni do badania, jeśli przyjmowali stałą dawkę steroidów w równoważnej lub mniejszej niż 3 mg deksametazonu przez co najmniej 5 dni przed 1. dniem pierwszego cyklu).
16. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: nieaktywne szczepionki, w tym szczepionki przeciwko Covid-19, są dozwolone przed 1 tygodniem 1. dnia cyklu 1).
17. Aktualnie aktywny, współistniejący nowotwór złośliwy. Do programu kwalifikują się osoby, które przeżyły nowotwór, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię z powodu wcześniejszego nowotworu złośliwego, nie mają dowodów na nawrót tej choroby przez co najmniej trzy lata i są uznane za obarczone znikomym ryzykiem nawrotu.
18. Czy uczestniczy lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc udział w tym badaniu fazy 1. Dopuszczalny będzie udział w badaniu obserwacyjnym.

19. Narażenie na leki (na receptę lub bez), suplementy, leki ziołowe lub żywność mogącą wchodzić w interakcje lekowe z interwencjami objętymi badaniem w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji oraz w trakcie terapii, w tym:

    1. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 ze względu na potencjalne interakcje lekowe zarówno z awutometynibem, jak i defaktynibem.
    2. Silne inhibitory lub induktory CYP2C9 ze względu na potencjalne interakcje lekowe z defactinibem. Nie dotyczy, jeśli i kiedy pacjentów przydzielono losowo do monoterapii awutometynibem.
    3. Silne inhibitory lub induktory glikoproteiny P (P-gp) ze względu na potencjalne interakcje lekowe zarówno z awutometynibem, jak i defactinibem.
    4. Silne inhibitory lub induktory białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na potencjalne interakcje lekowe z awutometynibem.
20. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego), drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni lub paliatywna radioterapia w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki defactinibu.
21. Każdy inny stan, który w opinii badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.