5G-RUBY: Avutometinib e Defactinib nei tumori cerebrali maligni (5G-RUBY)

Criteri di inclusione:

Fase 1b

1. Pazienti con glioblastoma avanzato allo stadio IV OMS confermato istologicamente (secondo la quarta edizione 2016). Secondo la nuova quinta edizione 2021 della classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell’OMS, ciò includerà:

   • Glioblastoma, IDH-wildtype Grado 4
   • Astrocitoma, mutante IDH, grado 4 (grado inferiore 2/3 non incluso)
   • Glioma emisferico diffuso, mutante H3 G34 di grado 4

   I pazienti con qualsiasi altro tumore del sistema nervoso centrale saranno idonei per i bracci di biomarcatori definiti di Fase 2 solo una volta presa la decisione GO di Fase 1b. Criteri di ammissibilità specifici per questi tumori saranno definiti a seguito di una modifica.

2. I pazienti per la Fase 1 dovranno aver acconsentito al programma Minderoo Precision Brain Tumor e avere a disposizione i dati sull'intero genoma e sul trascrittoma.
3. I pazienti delle coorti con recidiva saranno idonei alla prima recidiva dopo il completamento dell'intervento chirurgico ottimale e alla chemio-radioterapia adiuvante basata su Stupp (o equivalente). Dovranno avere una malattia misurabile per RANO o una malattia valutabile.
4. I pazienti per la coorte di prima linea con malattia minima residua (mrd) saranno idonei dopo il completamento dell'intervento chirurgico ottimale e della chemioradioterapia adiuvante basata su Stupp purché soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione.
5. 16 anni o più
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
7. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0-1
8. Neurologicamente stabile (ad esempio, senza progressione dei sintomi neurologici o che richiede dosi crescenti di terapia steroidea sistemica nell'ultima settimana)
9. Consenso informato scritto (firmato o datato) ed essere in grado di collaborare al trattamento e al follow-up

10. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana prima della prima dose di uno degli IMP

    Emoglobina (Hb): ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili: ≥1,5 x 10^9/L Conta piastrinica: ≥100 x 10^9/L Coagulazione: INR <1,5 e APTT <1,5x se non anticoagulato INR stabile >7 giorni entro l'intervallo terapeutico previsto se anticoagulato Bilirubina: entro gli intervalli normali dell'istituto Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST): <3 x ULN Albumina: ≥ 28 g/dL Creatinina: <1,5 x ULN Sodio: ≥130 mmol/L Potassio , Calcio, magnesio, fosfato: entro i range normali dell'istituto (è consentita la sostituzione) Proteine ​​urinarie: < 1+ sull'astina reattiva

11. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
12. Uomini e donne in età fertile devono accettare di attenersi all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace per evitare di mettere incinta un partner o di rimanere incinta, rispettivamente, durante lo studio e per almeno 150 giorni dopo l'ultima dose di uno dei farmaci sperimentali.

Criteri di esclusione Fase 2

1. Ricezione del trattamento prima della prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1 Giorno 1) entro un intervallo più breve del seguente, a seconda dei casi:

   • Chemioterapia citotossica durante le 2 settimane precedenti o 6 settimane per le nitrosouree
   • Bevacizumab nelle 6 settimane precedenti
   • Cinque emivite di qualsiasi medicinale sperimentale o autorizzato di piccole molecole.
2. Non è consentita una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario o una terapia vaccinale. L'uso precedente di qualsiasi altro agente sperimentale immunomodulatore deve essere discusso con il team sponsor e l'IC. Non è consentito l'uso precedente di inibitori di BRAF o MEK.
3. Tossicità in corso di grado 2 o superiore derivanti da condizioni preesistenti o da trattamenti precedenti.
4. Pazienti con meningite carcinomatosa, diffusione leptomeningea del tumore, diffusione del tumore al tronco encefalico o al midollo spinale.
5. Presenta evidenza di recente emorragia intratumorale o peritumorale alla risonanza magnetica basale. Saranno idonei i pazienti con risultati radiologici stabili su almeno 2 scansioni MRI consecutive ad almeno 3 settimane di distanza.
6. Anamnesi di disturbi emorragici clinicamente rilevanti, incluso sanguinamento gastrointestinale significativo negli ultimi 6 mesi.
7. Storia di tromboembolia arteriosa.
8. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare recente (entro 3 mesi) o altro tromboembolia significativa. La trombosi del porto venoso del catetere o la trombosi superficiale non sono considerate significative. È consentito arruolare pazienti con precedente trombosi (> 3 mesi fa) in terapia anticoagulante stabile. I pazienti in terapia con Warfarin dovranno essere convertiti alla terapia con eparina a basso peso molecolare.

9. Storia di disturbi cardiaci clinicamente significativi:

   • Infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV della New York Heart Association, entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
   • Anomalie concomitanti e clinicamente significative sull'ECG allo screening, incluso un intervallo QT corretto (QTcF > 460 ms).
10. Storia di sindrome da malassorbimento o altre condizioni che possono interferire con l'assorbimento enterale. Pazienti con anamnesi o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn o colite ulcerosa). Pazienti con pancreatite acuta o cronica. Storia di perforazione o fistole gastrointestinali. I pazienti con sindrome di Gilbert nota saranno esclusi da questo studio.

11. Disturbi oculari concomitanti:

    1. Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti alla RVO, inclusa ipertensione non controllata, diabete non controllato
    2. Paziente con storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    3. Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
12. Ha proteine ​​nelle urine > 1 g/24 ore. I partecipanti con> 1+ al test delle urine con striscia reattiva verranno sottoposti alla raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.
13. Presenta una malattia polmonare significativa inclusa polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, tubercolosi attiva o storia di infezioni opportunistiche (inclusa polmonite da PCP o CMV).
14. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Fabbisogno di steroidi per il controllo dei sintomi neurologici > 3 mg di desametasone al giorno (i pazienti potranno arruolarsi se hanno assunto una dose stabile di steroidi equivalenti o inferiori a 3 mg di desametasone per almeno 5 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1).
16. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Nota: i vaccini inattivi, compresi i vaccini COVID, sono consentiti prima di 1 settimana dal Giorno 1 del Ciclo 1).
17. Attuale tumore maligno concomitante attivo. Saranno ammissibili i sopravvissuti al cancro che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per una precedente neoplasia maligna, che non hanno evidenza di recidiva della malattia per tre anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva.
18. Partecipa o intende partecipare a un altro studio clinico interventistico mentre prende parte a questo studio di Fase 1. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.

19. Esposizione a farmaci (con o senza prescrizione), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale interazione farmaco-farmaco con interventi in studio entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio e durante il corso della terapia, tra cui:

    1. Forti inibitori o induttori del CYP3A4, a causa di potenziali interazioni farmacologiche sia con avutometinib che con defactinib.
    2. Forti inibitori o induttori del CYP2C9, a causa di potenziali interazioni farmacologiche con defactinib. Non applicabile se e quando pazienti randomizzati a riceveremetinib in monoterapia.
    3. Forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp), a causa di potenziali interazioni farmacologiche sia con avutometinib che con defactinib.
    4. Forti inibitori o induttori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), a causa di potenziali interazioni farmacologiche con avutometinib.
20. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare), intervento chirurgico minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana dalla prima dose di defactinib.
21. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.