5G-RUBY: avutometinib y defactinib en tumores cerebrales malignos (5G-RUBY)

Criterios de inclusión:

Fase 1b

1. Pacientes con glioblastoma avanzado en estadio IV de la OMS confirmado histológicamente (según la cuarta edición de 2016). Según la nueva quinta edición de 2021 de la Clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS, esto incluirá:

   • Glioblastoma, IDH de tipo salvaje Grado 4
   • Astrocitoma, mutación IDH, grado 4 (los grados 2/3 inferiores no están incluidos)
   • Glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34 Grado 4

   Los pacientes con cualquier otro tumor del SNC solo serán elegibles para los brazos de biomarcadores definidos de Fase 2 una vez que se haya cumplido con la decisión GO de Fase 1b. Los criterios de elegibilidad específicos para estos tumores se definirán tras una enmienda.

2. Los pacientes de la Fase 1 deberán haber dado su consentimiento al Programa de Tumores Cerebrales de Precisión de Minderoo y tener disponibles datos del genoma completo y del transcriptoma.
3. Los pacientes de las cohortes con recaída serán elegibles en la primera recaída después de completar la cirugía óptima y la quimiorradioterapia adyuvante basada en Stupp (o equivalente). Deberán tener una enfermedad medible según RANO o una enfermedad evaluable.
4. Los pacientes de la cohorte de enfermedad residual mínima (MRD) de primera línea serán elegibles después de completar la cirugía óptima y la quimiorradioterapia adyuvante basada en Stupp, siempre que cumplan con todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
5. 16 años o más
6. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1
8. Neurológicamente estable (p. ej., sin progresión de los síntomas neurológicos o que requieran dosis crecientes de terapia con esteroides sistémicos en la última semana)
9. Consentimiento informado por escrito (firmado o fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento.

10. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana antes de la primera dosis de IMP

    Hemoglobina (Hb): ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1,5 x 10^9/L Recuento de plaquetas: ≥100 x 10^9/L Coagulación: INR <1,5 y APTT <1,5x si no está anticoagulado INR estable > 7 días dentro del rango terapéutico previsto si está anticoagulado Bilirrubina: dentro de los rangos normales de la institución Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST): <3 x LSN Albúmina: ≥ 28 g/dL Creatinina: <1,5 x LSN Sodio: ≥130 mmol/L Potasio , Calcio, Magnesio, Fosfato: Dentro de los rangos normales de la institución (se permite el reemplazo) Proteína urinaria: < 1+ en la tira reactiva

11. Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del ensayo.
12. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar cumplir con el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz para evitar embarazar a una pareja o quedar embarazada, respectivamente, durante el estudio, y durante al menos 150 días después de la última dosis de cualquiera de los medicamentos en investigación.

Criterios de exclusión Fase 2

1. Recepción del tratamiento antes de la primera dosis del fármaco del estudio (Ciclo 1 Día 1) dentro de un intervalo menor al siguiente, según corresponda:

   • Quimioterapia citotóxica durante las 2 o 6 semanas anteriores para nitrosoureas
   • Bevacizumab durante las 6 semanas anteriores
   • Cinco vidas medias de cualquier medicamento autorizado o en investigación de molécula pequeña.
2. No se permite la terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunológico o la terapia con vacunas. El uso previo de cualquier otro agente inmunomodulador en investigación debe discutirse con el equipo patrocinador y CI. No se permite el uso previo de inhibidores BRAF o MEK.
3. Toxicidad continua de Grado 2 o superior por condiciones preexistentes o por tratamientos previos.
4. Pacientes con meningitis carcinomatosa, diseminación leptomeníngea del tumor, diseminación del tumor al tronco del encéfalo o la médula espinal.
5. Tiene evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral reciente en la resonancia magnética inicial. Serán elegibles los pacientes con hallazgos radiológicos estables en al menos 2 exploraciones de resonancia magnética consecutivas con al menos 3 semanas de diferencia.
6. Antecedentes de trastornos hemorrágicos clínicamente relevantes, incluido sangrado gastrointestinal significativo en los últimos 6 meses.
7. Historia de tromboembolismo arterial.
8. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar reciente (dentro de los 3 meses) u otra tromboembolia significativa. La trombosis del puerto venoso del catéter o la trombosis superficial no se consideran significativas. Se permite la inscripción de pacientes con trombosis previa (hace> 3 meses) que reciben anticoagulación estable. Los pacientes que toman warfarina deberán pasar a un tratamiento con heparina de bajo peso molecular.

9. Historia de trastornos cardíacos clínicamente significativos:

   • Infarto de miocardio, o insuficiencia cardíaca congestiva de clase II a IV de la New York Heart Association, dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
   • Anomalías concurrentes y clínicamente significativas en el ECG en el momento de la selección, incluido un intervalo QT corregido (QTcF >460 ms).
10. Historia de síndrome de malabsorción u otras condiciones que puedan interferir con la absorción enteral. Pacientes con antecedentes o enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). Pacientes con pancreatitis aguda o crónica. Historia de perforación o fístulas gastrointestinales. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido serán excluidos de este estudio.

11. Trastornos oculares concurrentes:

    1. Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes a OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
    2. Paciente con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
    3. Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
12. Tiene proteína en orina > 1g/24 horas. Los participantes con> 1+ en la prueba con tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.
13. Tiene una enfermedad pulmonar importante que incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (incluidas neumonía por PCP o CMV).
14. Se sabe que es serológicamente positivo para hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Requisito de esteroides para el control de los síntomas neurológicos de> 3 mg de dexametasona por día (los pacientes podrán inscribirse si han estado tomando una dosis estable de esteroides equivalente o inferior a 3 mg de dexametasona durante al menos 5 días antes del día 1 del ciclo 1).
16. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Nota: las vacunas inactivas, incluidas las vacunas COVID, se permiten antes de 1 semana del día 1 del ciclo 1).
17. Neoplasia maligna concurrente activa actual. Serán elegibles los sobrevivientes de cáncer que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna anterior, no tengan evidencia de recurrencia de esa enfermedad durante tres años o más y se considere que tienen un riesgo insignificante de recurrencia.
18. Es participante o planea participar en otro ensayo clínico intervencionista mientras participa en este estudio de Fase 1. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.

19. Exposición a medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos con potencial de interacciones entre medicamentos con las intervenciones del estudio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio y durante el curso de la terapia, que incluyen:

    1. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, debido a posibles interacciones farmacológicas tanto con avutometinib como con defactinib.
    2. Inhibidores o inductores potentes de CYP2C9, debido a posibles interacciones farmacológicas con defactinib. No aplicable siempre y cuando los pacientes sean asignados al azar a avutometinib en monoterapia.
    3. Inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (P-gp), debido a posibles interacciones farmacológicas tanto con avutometinib como con defactinib.
    4. Inhibidores o inductores potentes de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), debido a posibles interacciones farmacológicas con avutometinib.
20. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas (excluyendo la colocación de acceso vascular), cirugía menor dentro de las 2 semanas o radioterapia paliativa dentro de la semana posterior a la primera dosis de defactinib.
21. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convierta al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.