5G-RUBY: Avutometinib und Defactinib bei bösartigen Hirntumoren (5G-RUBY)

Einschlusskriterien:

Phase 1b

1. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem Glioblastom im WHO-Stadium IV (gemäß vierter Auflage 2016). Gemäß der neuen fünften Ausgabe 2021 der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems umfasst dies Folgendes:

   • Glioblastom, IDH-Wildtyp Grad 4
   • Astrozytom, IDH-Mutante, Grad 4 (niedrigerer Grad 2/3 sind nicht enthalten)
   • Diffuses hemisphärisches Gliom, H3-G34-Mutante Grad 4

   Patienten mit anderen ZNS-Tumoren haben erst dann Anspruch auf definierte Phase-2-Biomarkerarme, wenn eine GO-Entscheidung für Phase 1b getroffen wurde. Spezifische Zulassungskriterien für diese Tumoren werden nach einer Änderung festgelegt.

2. Patienten für Phase 1 müssen dem Minderoo Precision Brain Tumor Program zugestimmt haben und über vollständige Genom- und Transkriptomdaten verfügen.
3. Patienten der rezidivierten Kohorten sind ab dem ersten Rezidiv nach Abschluss einer optimalen Operation und einer adjuvanten Chemo-Strahlentherapie auf Stupp-Basis (oder gleichwertig) förderfähig. Sie müssen eine messbare Krankheit gemäß RANO oder eine auswertbare Krankheit haben.
4. Patienten der Front-Line-Kohorte mit minimaler Resterkrankung (MRD) sind nach Abschluss einer optimalen Operation und einer auf Stupp basierenden adjuvanten Radiochemotherapie teilnahmeberechtigt, sofern sie alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen.
5. 16 Jahre oder älter
6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1
8. Neurologisch stabil (z. B. ohne Fortschreiten der neurologischen Symptome oder ohne Notwendigkeit steigender Dosen einer systemischen Steroidtherapie innerhalb der letzten Woche)
9. Schriftliche (unterschriebene oder datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge

10. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten aufgeführten Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis eines der beiden IMP durchgeführt werden

    Hämoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl: ≥1,5 x 10^9/L Thrombozytenzahl: ≥100 x 10^9/L Koagulation: INR <1,5 und APTT <1,5x, wenn nicht antikoaguliert, INR stabil > 7 Tage innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Bereichs, wenn antikoaguliert Bilirubin: Innerhalb der institutionellen Normalbereiche Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/dl Kreatinin: <1,5 x ULN Natrium: ≥ 130 mmol/l Kalium , Kalzium, Magnesium, Phosphat: Innerhalb der normalen Bereiche der Einrichtung (Ersatz ist zulässig) Urinprotein: < 1+ am Messstab

11. Bei Patientinnen mit reproduktivem Potenzial muss innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis eines der Prüfpräparate der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, um eine Schwangerschaft bzw. Schwangerschaft einer Partnerin zu vermeiden.

Ausschlusskriterien Phase 2

1. Erhalt der Behandlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) innerhalb eines Zeitraums, der kürzer als der folgende ist, sofern zutreffend:

   • Zytotoxische Chemotherapie während der letzten 2 Wochen oder 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen
   • Bevacizumab während der letzten 6 Wochen
   • Fünf Halbwertszeiten aller niedermolekularen Prüfpräparate oder zugelassenen Arzneimittel.
2. Eine vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder Impftherapie ist nicht zulässig. Die vorherige Verwendung eines anderen immunmodulatorischen Prüfpräparats muss mit dem Sponsorteam und dem CI besprochen werden. Eine vorherige Anwendung von BRAF- oder MEK-Inhibitoren ist nicht zulässig.
3. Anhaltende Toxizitäten Grad 2 oder höher aufgrund von Vorerkrankungen oder früheren Behandlungen.
4. Patienten mit karzinomatöser Meningitis, leptomeningealer Tumorausbreitung, Tumorausbreitung auf den Hirnstamm oder das Rückenmark.
5. Weist im Ausgangs-MRT Hinweise auf eine kürzlich erfolgte intratumorale oder peritumorale Blutung auf. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit radiologischen Befunden, die bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden MRT-Scans im Abstand von mindestens 3 Wochen stabil sind.
6. Vorgeschichte klinisch relevanter Blutungsstörungen, einschließlich erheblicher gastrointestinaler Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate.
7. Vorgeschichte einer arteriellen Thromboembolie.
8. Kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretene tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie oder eine andere schwerwiegende Thromboembolie. Venöse Portkatheterthrombosen oder oberflächliche Thrombosen werden nicht als signifikant angesehen. Patienten mit einer früheren Thrombose (vor mehr als 3 Monaten) unter stabiler Antikoagulation dürfen aufgenommen werden. Patienten, die Warfarin einnehmen, müssen auf eine niedermolekulare Heparintherapie umgestellt werden.

9. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Herzerkrankungen:

   • Myokardinfarkt oder kongestive Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Gleichzeitige und klinisch signifikante Anomalien im EKG beim Screening, einschließlich eines korrigierten QT-Intervalls (QTcF >460 ms).
10. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder anderer Erkrankungen, die die enterale Absorption beeinträchtigen können. Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa). Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis. Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen oder Fisteln. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom werden von dieser Studie ausgeschlossen.

11. Gleichzeitige Augenerkrankungen:

    1. Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und unkontrolliertem Diabetes
    2. Patient mit einer Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, einem Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder einer anderen signifikanten Augenpathologie, wie z. B. anatomischen Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen.
    3. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder wiederkehrender Keratitis und anderen Formen schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche.
12. Hat Urinprotein > 1 g/24 Stunden. Teilnehmer mit >1+ beim Urinmessstabtest werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.
13. Hat eine schwere Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, Mukoviszidose, aktive Tuberkulose oder eine Vorgeschichte opportunistischer Infektionen (einschließlich PCP- oder CMV-Pneumonie).
14. Bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).
15. Steroidbedarf für die neurologische Symptomkontrolle von > 3 mg Dexamethason pro Tag (Patienten können sich anmelden, wenn sie mindestens 5 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 eine stabile Steroiddosis von äquivalent oder weniger als 3 mg Dexamethason erhalten haben).
16. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Inaktive Impfstoffe, einschließlich COVID-Impfstoffe, sind vor einer Woche nach Tag 1 von Zyklus 1 zulässig.
17. Derzeit aktive gleichzeitige maligne Erkrankung. Teilnahmeberechtigt sind Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, seit drei Jahren oder länger keine Anzeichen für ein Wiederauftreten dieser Krankheit haben und bei denen davon ausgegangen wird, dass das Risiko eines erneuten Auftretens vernachlässigbar gering ist.
18. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-1-Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einem Beobachtungsversuch wäre akzeptabel.

19. Exposition gegenüber Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Studieninterventionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention und während des Therapieverlaufs, einschließlich:

    1. Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sowohl mit Avutometinib als auch mit Defactinib.
    2. Starke CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Defactinib. Nicht anwendbar, wenn Patienten randomisiert einer Avutometinib-Monotherapie zugewiesen werden.
    3. Starke P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sowohl mit Avutometinib als auch mit Defactinib.
    4. Starke Inhibitoren oder Induktoren des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Avutometinib.
20. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs), kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis von Defactinib.
21. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem geeigneten Kandidaten für die klinische Studie macht.