5G-RUBY : Avutometinib et Defactinib dans les tumeurs cérébrales malignes (5G-RUBY)

Critères d'intégration :

Phase 1b

1. Patients atteints d'un glioblastome avancé de stade IV de l'OMS confirmé histologiquement (selon la quatrième édition 2016). Selon la nouvelle cinquième édition 2021 de la Classification OMS des tumeurs du système nerveux central, cela comprendra :

   • Glioblastome, type sauvage IDH, grade 4
   • Astrocytome, mutant IDH, grade 4 (les grades inférieurs 2/3 ne sont pas inclus)
   • Gliome hémisphérique diffus, mutant H3 G34 Grade 4

   Les patients atteints d'autres tumeurs du SNC ne seront éligibles aux bras de biomarqueurs de phase 2 définis qu'une fois qu'une décision GO de phase 1b aura été respectée. Des critères d'éligibilité spécifiques à ces tumeurs seront définis suite à un amendement.

2. Les patients de la phase 1 devront avoir consenti au programme Minderoo Precision Brain Tumor et disposer de données sur le génome entier et le transcriptome.
3. Les patients des cohortes en rechute seront éligibles dès la première rechute après la fin d'une chirurgie optimale et d'une chimio-radiothérapie adjuvante à base de Stupp (ou équivalent). Ils devront avoir une maladie mesurable par RANO ou une maladie évaluable.
4. Les patients de la cohorte de maladie résiduelle minimale (mrd) de première ligne seront éligibles après l'achèvement de la chirurgie optimale et de la chimioradiothérapie adjuvante basée sur Stupp tant qu'ils répondent à tous les autres critères d'inclusion/exclusion.
5. 16 ans ou plus
6. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 à 1
8. Neurologiquement stable (par exemple, sans progression des symptômes neurologiques ou nécessitant des doses croissantes de corticothérapie systémique au cours de la semaine dernière)
9. Consentement éclairé écrit (signé ou daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi

10. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine précédant la première dose d'IMP.

    Hémoglobine (Hb) : ≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles : ≥1,5 x 10^9/L Nombre de plaquettes : ≥100 x 10^9/L Coagulation : INR <1,5 et APTT <1,5x si non anticoagulé INR stable > 7 jours dans la plage thérapeutique prévue si anticoagulé Bilirubine : Dans les limites normales de l'établissement Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : <3 x LSN Albumine : ≥ 28 g/dL Créatinine : <1,5 x LSN Sodium : ≥130 mmol/L Potassium , Calcium, magnésium, phosphate : dans les limites normales de l'établissement (le remplacement est autorisé) Protéines urinaires : < 1+ sur la bandelette

11. Les patientes ayant un potentiel reproducteur doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début de l'essai.
12. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter de se conformer à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace pour éviter de féconder un partenaire ou de tomber enceinte, respectivement, pendant l'étude et pendant au moins 150 jours après la dernière dose de l'un ou l'autre médicament expérimental.

Critères d'exclusion Phase 2

1. Réception du traitement avant la première dose du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1) dans un intervalle plus court que le suivant, le cas échéant :

   • Chimiothérapie cytotoxique au cours des 2 ou 6 semaines précédentes pour les nitrosourées
   • Bevacizumab au cours des 6 semaines précédentes
   • Cinq demi-vies de tout médicament expérimental ou autorisé à petite molécule.
2. Un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou un traitement vaccinal n'est pas autorisé. L'utilisation préalable de tout autre agent expérimental immunomodulateur doit être discutée avec l'équipe sponsor et CI. L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF ou de MEK n'est pas autorisée.
3. Toxicités continues de grade 2 ou supérieur dues à des conditions préexistantes ou à des traitements antérieurs.
4. Patients atteints de méningite carcinomateuse, de propagation leptoméningée de la tumeur, de propagation de la tumeur au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
5. Présente des signes d'hémorragie intratumorale ou péritumorale récente à l'IRM de base. Les patients dont les résultats radiologiques sont stables sur au moins 2 IRM consécutives à au moins 3 semaines d'intervalle seront éligibles.
6. Antécédents de troubles hémorragiques cliniquement pertinents, y compris des saignements gastro-intestinaux importants au cours des 6 derniers mois.
7. Antécédents de thromboembolie artérielle.
8. Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire récente (dans les 3 mois) ou autre thromboembolie importante. La thrombose au port veineux du cathéter ou la thrombose superficielle ne sont pas considérées comme significatives. Les patients ayant déjà eu une thrombose (il y a> 3 mois) sous anticoagulation stable sont autorisés à être inscrits. Les patients sous warfarine devront être convertis en un traitement par héparine basé sur un faible poids moléculaire.

9. Antécédents de troubles cardiaques cliniquement significatifs :

   • Infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive de classe II à IV de la New York Heart Association, dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
   • Anomalies concomitantes et cliniquement significatives sur l'ECG lors du dépistage, y compris un intervalle QT corrigé (QTcF > 460 ms).
10. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'autres conditions pouvant interférer avec l'absorption entérale. Patients ayant des antécédents ou une maladie inflammatoire intestinale active (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse). Patients atteints de pancréatite aiguë ou chronique. Antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistules. Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu seront exclus de cette étude.

11. Troubles oculaires concomitants :

    1. Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposant à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé
    2. Patient ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg telle que mesurée par tonométrie, ou une autre pathologie oculaire importante, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
    3. Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire.
12. A des protéines urinaires > 1 g/24 heures. Les participants avec > 1+ au test de bandelette urinaire subiront un prélèvement d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie.
13. Présente une maladie pulmonaire importante, notamment une pneumopathie, une maladie pulmonaire interstitielle, une fibrose pulmonaire idiopathique, une fibrose kystique, une tuberculose active ou des antécédents d'infections opportunistes (y compris une pneumonie à PCP ou à CMV).
14. Connu pour être sérologiquement positif pour l’hépatite B, l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
15. Besoin en stéroïdes pour le contrôle des symptômes neurologiques > 3 mg de dexaméthasone par jour (les patients seront autorisés à s'inscrire s'ils ont pris une dose stable de stéroïdes équivalents ou inférieurs à 3 mg de dexaméthasone pendant au moins 5 jours avant le jour 1 du cycle 1).
16. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : les vaccins inactifs, y compris les vaccins contre la COVID, sont autorisés avant 1 semaine du jour 1 du cycle 1).
17. Malignité concomitante active actuelle. Les survivants du cancer qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, n'ont aucune preuve de récidive de cette maladie depuis trois ans ou plus et sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive seront éligibles.
18. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel tout en participant à cette étude de phase 1. La participation à un essai observationnel serait acceptable.

19. Exposition à des médicaments (avec ou sans ordonnance), des suppléments, des remèdes à base de plantes ou des aliments présentant un potentiel d'interactions médicamenteuses avec les interventions de l'étude dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude et pendant le cours du traitement, notamment :

    1. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec l'avutométinib et le défactinib.
    2. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C9, en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec le défactinib. Ne s'applique pas si et quand les patients ont été randomisés pour recevoir l'avutométinib en monothérapie.
    3. Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec l'avutométinib et le défactinib.
    4. Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec l'avutométinib.
20. Chirurgie majeure dans les 4 semaines (hors mise en place d'un accès vasculaire), chirurgie mineure dans les 2 semaines ou radiothérapie palliative dans la semaine suivant la première dose de défactinib.
21. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.