5G-RUBY: Avutometinib en Defactinib bij kwaadaardige hersentumoren (5G-RUBY)

Inclusiecriteria:

Fase 1b

1. Patiënten met histologisch bevestigd gevorderd glioblastoom in WHO-stadium IV (volgens vierde editie 2016). Volgens de nieuwe vijfde editie van 2021 van de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel omvat dit het volgende:

   • Glioblastoom, IDH-wildtype graad 4
   • Astrocytoom, IDH-mutant, graad 4 (lagere graad 2/3 zijn niet inbegrepen)
   • Diffuus hemisferisch glioom, H3 G34-mutant graad 4

   Patiënten met andere CZS-tumoren komen pas in aanmerking voor gedefinieerde fase 2-biomarkerarmen zodra aan een fase 1b GO-beslissing is voldaan. Na een wijziging zullen specifieke geschiktheidscriteria voor deze tumoren worden gedefinieerd.

2. Patiënten voor Fase 1 moeten hebben ingestemd met het Minderoo Precision Brain Tumor Program en moeten beschikken over volledige genoom- en transcriptoomgegevens.
3. Patiënten voor de recidiverende cohorten komen in aanmerking bij het eerste recidief na voltooiing van een optimale operatie en op Stupp gebaseerde adjuvante chemo-radiotherapie (of gelijkwaardig). Ze zullen een meetbare ziekte per RANO of een evalueerbare ziekte moeten hebben.
4. Patiënten voor het eerstelijns cohort met minimale residuele ziekte (mrd) komen in aanmerking na voltooiing van optimale chirurgie en op Stupp gebaseerde adjuvante chemoradiotherapie, zolang ze voldoen aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria.
5. 16 jaar of ouder
6. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
7. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0-1
8. Neurologisch stabiel (bijvoorbeeld zonder progressie van neurologische symptomen of waarvoor in de afgelopen week oplopende doses systemische steroïdentherapie nodig zijn)
9. Schriftelijke (ondertekende of gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn mee te werken aan de behandeling en follow-up

10. Hematologische en biochemische indexen binnen de hieronder weergegeven bereiken. Deze metingen moeten binnen één week vóór de eerste dosis van een van beide IMP’s worden uitgevoerd

    Hemoglobine (Hb): ≥ 9,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen: ≥1,5 x 10^9/l Aantal bloedplaatjes: ≥100 x 10^9/l Stolling: INR <1,5 en APTT <1,5x indien niet met antistolling behandeld INR stabiel > 7 dagen binnen het beoogde therapeutische bereik indien ontstold Bilirubine: binnen de normale waarden van de instelling Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT): <3 x ULN Albumine: ≥ 28 g/dl Creatinine: <1,5 x ULN Natrium: ≥130 mmol/l Kalium , Calcium, Magnesium, fosfaat: Binnen het normale bereik van de instelling (vervanging is toegestaan) Urine-eiwit: < 1+ op peilstok

11. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de proef een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
12. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode om te voorkomen dat hun partner zwanger wordt, respectievelijk tijdens het onderzoek, en gedurende ten minste 150 dagen na de laatste dosis van een van beide onderzoeksgeneesmiddelen.

Uitsluitingscriteria Fase 2

1. Ontvangst van de behandeling vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1) binnen een interval dat korter is dan het volgende, indien van toepassing:

   • Cytotoxische chemotherapie gedurende de voorgaande 2 weken of 6 weken voor nitrosourea
   • Bevacizumab gedurende de voorgaande 6 weken
   • Vijf halfwaardetijden van elk klein molecuul onderzoeks- of geregistreerd geneesmiddel.
2. Voorafgaande therapie met een immuuncheckpointremmer of vaccintherapie is niet toegestaan. Voorafgaand gebruik van een ander immuunmodulerend onderzoeksmiddel moet worden besproken met het sponsorteam en het CI. Voorafgaand gebruik van BRAF- of MEK-remmers is niet toegestaan.
3. Aanhoudende toxiciteit van graad 2 of hoger als gevolg van reeds bestaande aandoeningen of eerdere behandelingen.
4. Patiënten met carcinomateuze meningitis, leptomeningeale verspreiding van de tumor, verspreiding van de tumor naar de hersenstam of het ruggenmerg.
5. Heeft bewijs van recente intratumorale of peritumorale bloeding op baseline-MRI. Patiënten met radiologische bevindingen die stabiel zijn op ten minste twee opeenvolgende MRI-scans met een tussenpoos van ten minste drie weken komen in aanmerking.
6. Voorgeschiedenis van klinisch relevante bloedingsstoornissen, waaronder significante gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden.
7. Geschiedenis van arteriële trombo-embolie.
8. Recente (binnen 3 maanden) diepe veneuze trombose of longembolie of een andere significante trombo-embolie. Veneuze poort van kathetertrombose of oppervlakkige trombose worden niet als significant beschouwd. Patiënten met eerdere trombose (> 3 maanden geleden) die stabiele antistollingsmedicatie krijgen, mogen worden geïncludeerd. Patiënten die warfarine gebruiken, zullen moeten worden omgezet naar een op laagmoleculair gewicht gebaseerde heparinetherapie.

9. Geschiedenis van klinisch significante hartaandoeningen:

   • Myocardinfarct, of congestief hartfalen van New York Heart Association klasse II tot IV, binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Gelijktijdige en klinisch significante afwijkingen op het ECG bij screening, inclusief een gecorrigeerd QT-interval (QTcF >460 ms).
10. Voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de enterale absorptie kunnen verstoren. Patiënten met een voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa). Patiënten met acute of chronische pancreatitis. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of fistels. Patiënten met een bekend Gilbert-syndroom zullen van dit onderzoek worden uitgesloten.

11. Gelijktijdige oogaandoeningen:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes
    2. Patiënt met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten met tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
    3. Patiënten met een voorgeschiedenis van cornea-erosie (instabiliteit van het cornea-epitheel), cornea-degeneratie, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen van het oogoppervlak.
12. Heeft urine-eiwit > 1 g/24 uur. Deelnemers met >1+ op urinepeilstoktests zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
13. Heeft een significante longziekte, waaronder pneumonitis, interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, cystische fibrose, actieve tuberculose, of een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (waaronder PCP- of CMV-pneumonie).
14. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Steroïdbehoefte voor controle van neurologische symptomen van > 3 mg dexamethason per dag (patiënten mogen zich inschrijven als ze gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een stabiele dosis steroïden van equivalent of minder dan 3 mg dexamethason hebben gebruikt).
16. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin ontvangen. Let op: inactieve vaccins, inclusief COVID-vaccins, zijn toegestaan ​​vóór 1 week van dag 1 van cyclus 1).
17. Huidige actieve gelijktijdige maligniteit. Kankeroverlevenden die mogelijk curatieve therapie hebben ondergaan voor een eerdere maligniteit, gedurende drie jaar of langer geen bewijs hebben dat de ziekte terugkeert en die geacht worden een verwaarloosbaar risico op herhaling te hebben, komen in aanmerking.
18. Is deelnemer of is van plan deel te nemen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek terwijl hij deelneemt aan dit Fase 1-onderzoek. Deelname aan een observationeel onderzoek zou aanvaardbaar zijn.

19. Blootstelling aan medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidengeneesmiddelen of voedingsmiddelen met potentieel voor geneesmiddelinteracties met onderzoeksinterventies binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en tijdens het verloop van de therapie, waaronder:

    1. Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met zowel avutometinib als defactinib.
    2. Sterke CYP2C9-remmers of -inductoren, vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met defactinib. Niet van toepassing indien en wanneer patiënten gerandomiseerd zijn naar monotherapie met avutometinib.
    3. Sterke P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren, vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met zowel avutometinib als defactinib.
    4. Sterke remmers of inductoren van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met avutometinib.
20. Grote operatie binnen 4 weken (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), kleine operatie binnen 2 weken, of palliatieve radiotherapie binnen 1 week na de eerste dosis defactinib.
21. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt geen goede kandidaat voor de klinische proef zou maken.