5G-RUBY: авуметиниб и дефактиниб при злокачественных опухолях головного мозга (5G-RUBY)

Критерии включения:

Фаза 1б

1. Пациенты с гистологически подтвержденной поздней стадией глиобластомы IV стадии по ВОЗ (согласно четвертому изданию 2016 г.). Согласно новому пятому изданию Классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021 года, это будет включать:

   • Глиобластома, IDH-дикого типа, степень 4
   • Астроцитома, IDH-мутант, степень 4 (нижняя степень 2/3 не включена)
   • Диффузная полушарная глиома, мутант H3 G34, степень 4

   Пациенты с любыми другими опухолями ЦНС будут иметь право на участие в определенных группах биомаркеров фазы 2 только после принятия решения о начале фазы 1b. Конкретные критерии отбора для этих опухолей будут определены после внесения поправки.

2. Пациенты для фазы 1 должны будут дать согласие на участие в программе Minderoo Precision Brain Tumor Program и иметь полный геном и данные транскриптома.
3. Пациенты из групп с рецидивом будут иметь право на участие в первом рецидиве после завершения оптимального хирургического вмешательства и адъювантной химиолучевой терапии на основе Ступпа (или ее эквивалента). Им необходимо будет иметь измеримое заболевание по RANO или поддающееся оценке заболевание.
4. Пациенты из первой когорты минимальной остаточной болезни (mrd) будут иметь право на участие в программе после завершения оптимального хирургического вмешательства и адъювантной химиолучевой терапии по методу Ступпа, если они соответствуют всем остальным критериям включения/исключения.
5. 16 лет и старше
6. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
7. Статус работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0–1.
8. Неврологически стабильный (например, без прогрессирования неврологических симптомов или необходимости увеличения дозы системной стероидной терапии в течение последней недели)
9. Письменное (подписанное или датированное) информированное согласие и возможность сотрудничать в лечении и последующем наблюдении.

10. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели до первой дозы любого ИМФ.

    Гемоглобин (Hb): ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов: ≥1,5 x 10^9/л Количество тромбоцитов: ≥100 x 10^9/л Свертывание: МНО <1,5 и АЧТВ <1,5x при отсутствии антикоагулянтов МНО стабильное > 7 дней в пределах предполагаемого терапевтического диапазона при приеме антикоагулянтов Билирубин: В пределах нормы в учреждении Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ): <3 x ВГН Альбумин: ≥ 28 г/дл Креатинин: <1,5 x ВГН Натрий: ≥130 ммоль/л Калий , Кальций, Магний, Фосфат: В пределах нормы (замена разрешена) Белок в моче: < 1+ на щупе

11. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследования.
12. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться соблюдать использование высокоэффективного метода контрацепции во избежание зачатия партнера или беременности соответственно во время исследования и в течение как минимум 150 дней после приема последней дозы любого исследуемого препарата.

Критерии исключения, этап 2

1. Прием лечения перед приемом первой дозы исследуемого препарата (Цикл 1, День 1) в течение интервала короче следующего, в зависимости от обстоятельств:

   • Цитотоксическая химиотерапия в течение предшествующих 2 недель или 6 недель для нитромочевины.
   • Бевацизумаб в течение предшествующих 6 недель
   • Пять периодов полураспада любого низкомолекулярного исследуемого или лицензированного лекарственного средства.
2. Предварительная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек или вакцинация не разрешены. Предварительное использование любого другого иммуномодулирующего исследуемого агента должно быть обсуждено с командой спонсора и CI. Предварительное использование ингибиторов BRAF или MEK не допускается.
3. Текущая токсичность 2-й степени или более высокой степени из-за ранее существовавших заболеваний или предыдущего лечения.
4. Пациенты с карциноматозным менингитом, лептоменингеальным распространением опухоли, распространением опухоли на ствол головного или спинного мозга.
5. Имеются признаки недавнего внутриопухолевого или перитумурального кровоизлияния на исходном МРТ. К участию в программе допускаются пациенты со стабильными радиологическими данными как минимум на двух последовательных МРТ с интервалом не менее 3 недель.
6. Клинически значимые нарушения свертываемости крови в анамнезе, включая значительные желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев.
7. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе.
8. Недавний (в течение 3 месяцев) тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии или другая значительная тромбоэмболия. Тромбоз венозного порта катетера или поверхностный тромбоз не считаются значимыми. К участию допускаются пациенты с предшествующим тромбозом (> 3 месяцев назад), получающие стабильную антикоагулянтную терапию. Пациентов, принимающих варфарин, необходимо будет перевести на терапию низкомолекулярным гепарином.

9. Клинически значимые нарушения сердечной деятельности в анамнезе:

   • Инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность II–IV классов Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
   • Сопутствующие и клинически значимые отклонения на ЭКГ при скрининге, включая корригированный интервал QT (QTcF >460 мс).
10. В анамнезе синдром мальабсорбции или другие состояния, которые могут препятствовать энтеральной абсорбции. Пациенты с анамнезом или активным воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона или язвенным колитом). Пациенты с острым или хроническим панкреатитом. В анамнезе перфорация или свищи желудочно-кишечного тракта. Пациенты с известным синдромом Жильбера будут исключены из этого исследования.

11. Сопутствующие глазные заболевания:

    1. Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОВО), предрасполагающими факторами для РВО, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
    2. Пациент с патологией сетчатки в анамнезе или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска развития ОВС, внутриглазным давлением > 21 мм рт. ст. по данным тонометрии или другой значительной глазной патологией, такой как анатомические аномалии, повышающие риск ОВС.
    3. Пациенты с эрозией роговицы в анамнезе (нестабильностью эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных заболеваний поверхности глаза.
12. Белок в моче > 1 г/24 часа. Участники с тестом мочи >1+ при тестировании мочи будут проходить 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.
13. Имеет серьезные заболевания легких, включая пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический фиброз легких, муковисцидоз, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (включая пневмонию ПЦП или ЦМВ).
14. Известно, что он серологически положителен на гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. Потребность в стероидах для контроля неврологических симптомов составляет > 3 мг дексаметазона в день (пациентам разрешается участвовать в исследовании, если они принимали стабильную дозу стероидов, эквивалентную или менее 3 мг дексаметазона, в течение как минимум 5 дней до первого дня цикла 1).
16. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Неактивные вакцины, включая вакцины против COVID, разрешены до истечения 1 недели первого дня цикла 1).
17. Текущее активное сопутствующее злокачественное новообразование. Право на участие в программе имеют лица, пережившие рак, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков рецидива заболевания в течение трех или более лет и считаются имеющими незначительный риск рецидива.
18. Является ли участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании одновременно с участием в этом исследовании фазы 1. Участие в наблюдательном исследовании будет приемлемым.

19. Воздействие лекарств (по рецепту или без него), пищевых добавок, лекарственных средств растительного происхождения или продуктов питания, потенциально способных к лекарственному взаимодействию с исследуемыми вмешательствами, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства и во время курса терапии, включая:

    1. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 из-за потенциального лекарственного взаимодействия как с авуметинибом, так и с дефактинибом.
    2. Сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9 из-за потенциального лекарственного взаимодействия с дефактинибом. Неприменимо, если и когда пациенты были рандомизированы на монотерапию авуметинибом.
    3. Сильные ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (P-gp) из-за потенциального лекарственного взаимодействия как с авуметинибом, так и с дефактинибом.
    4. Сильные ингибиторы или индукторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) из-за потенциального лекарственного взаимодействия с авуметинибом.
20. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель (исключая наложение сосудистого доступа), незначительное хирургическое вмешательство в течение 2 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после приема первой дозы дефактиниба.
21. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.