5G-RUBY: Avutometinib og Defactinib i ondartede hjernesvulster (5G-RUBY)

Inkluderingskriterier:

Fase 1b

1. Pasienter med histologisk bekreftet avansert WHO Stage IV glioblastom (per fjerde utgave 2016). I henhold til den nye 2021 femte utgaven av WHOs klassifisering av svulster i sentralnervesystemet, vil dette inkludere:

   • Glioblastom, IDH-villtype grad 4
   • Astrocytom, IDH-mutant, grad 4 (lavere grad 2/3 er ikke inkludert)
   • Diffust hemisfærisk gliom, H3 G34 mutant grad 4

   Pasienter med andre CNS-svulster vil kun være kvalifisert for definerte fase 2-biomarkørarmer når en fase 1b GO-beslutning er tatt. Spesifikke kvalifikasjonskriterier for disse svulstene vil bli definert etter en endring.

2. Pasienter for fase 1 må ha samtykket til Minderoo Precision Brain Tumor Program og ha tilgjengelig hele genom og transkriptomdata tilgjengelig.
3. Pasienter for de residiverende kohortene vil være kvalifisert ved første tilbakefall etter fullført optimal kirurgi, og Stupp-basert adjuvant kjemo-strålebehandling (eller tilsvarende). De må ha målbar sykdom per RANO eller evaluerbar sykdom.
4. Pasienter for frontlinjen minimal residual disease (mrd)-kohort vil være kvalifisert etter fullføring av optimal kirurgi og Stupp-basert adjuvant kjemoradioterapi så lenge de oppfyller alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier.
5. 16 år eller over
6. Forventet levealder på minst 12 uker.
7. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0-1
8. Nevrologisk stabil (f.eks. uten progresjon av nevrologiske symptomer eller krever eskalerende doser av systemisk steroidbehandling i løpet av den siste uken)
9. Skriftlig (signert eller datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging

10. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen én uke før den første dosen av enten IMP

    Hemoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall: ≥1,5 x 10^9/L Blodplateantall: ≥100 x 10^9/L Koagulasjon: INR <1,5 og APTT <1,5x hvis ikke antikoagulert INR stabil > 7 dager innenfor tiltenkt terapeutisk område dersom antikoagulert Bilirubin: Innenfor institusjonens normale områder Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (ASAT): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/dL Kreatinin: <1,5 x ULN Natrium: ≥130 mmol/L Kalium , Kalsium, Magnesium, fosfat: Innenfor institusjonens normale områder (erstatning er tillatt) Urinprotein: < 1+ på peilepinne

11. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiestart.
12. Menn og kvinner i fertil alder må samtykke i å følge bruken av en svært effektiv prevensjonsmetode for å unngå å impregnere en partner eller bli gravid, henholdsvis under studien og i minst 150 dager etter siste dose av begge undersøkelsesmedisinene.

Eksklusjonskriterier Fase 2

1. Mottak av behandling før den første dosen av studiemedikamentet (syklus 1 dag 1) innen et intervall som er kortere enn følgende, etter behov:

   • Cytotoksisk kjemoterapi i løpet av de siste 2 ukene eller 6 ukene for nitrosoureas
   • Bevacizumab i løpet av de siste 6 ukene
   • Fem halveringstider for ethvert undersøkelses- eller lisensiert legemiddel med små molekyler.
2. Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere eller vaksinebehandling er ikke tillatt. Tidligere bruk av andre immunmodulerende undersøkelsesmidler må diskuteres med sponsorteamet og CI. Tidligere bruk av BRAF- eller MEK-hemmere er ikke tillatt.
3. Pågående grad 2 eller høyere toksisitet fra eksisterende tilstander eller fra tidligere behandlinger.
4. Pasienter med karsinomatøs meningitt, leptomeningeal spredning av tumor, spredning av tumor til hjernestammen eller ryggmargen.
5. Har tegn på nylig intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline MR. Pasienter med radiologiske funn som er stabile på minst 2 påfølgende MR-skanninger med minst 3 ukers mellomrom vil være kvalifisert.
6. Anamnese med klinisk relevante blødningsforstyrrelser, inkludert betydelig GI-blødning i løpet av de siste 6 månedene.
7. Historie om arteriell tromboembolisme.
8. Nylig (innen 3 måneder) dyp venetrombose eller lungeemboli eller annen betydelig tromboemboli. Venøs kateterport trombose eller overfladisk trombose anses ikke som signifikant. Pasienter med tidligere trombose (> 3 måneder siden) på stabil antikoagulasjon tillates registrert. Pasienter på Warfarin må konverteres til lavmolekylærvektbasert heparinbehandling.

9. Anamnese med klinisk signifikante hjertesykdommer:

   • Hjerteinfarkt, eller New York Heart Association klasse II til IV kongestiv hjertesvikt, innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet
   • Samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på EKG ved screening, inkludert et korrigert QT-intervall (QTcF >460ms).
10. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som kan forstyrre enteral absorpsjon. Pasienter med en historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt). Pasienter med akutt eller kronisk pankreatitt. Anamnese med gastrointestinal perforering eller fistler. Pasienter med kjent Gilberts syndrom vil bli ekskludert fra denne studien.

11. Samtidige øyesykdommer:

    1. Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes
    2. Pasient med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
    3. Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
12. Har urinprotein > 1g/24 timer. Deltakere med >1+ på urinstikkprøve vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.
13. Har betydelig lungesykdom inkludert pneumonitt, interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (inkludert PCP eller CMV-lungebetennelse).
14. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).
15. Steroidbehov for nevrologisk symptomkontroll på > 3 mg deksametason per dag (pasienter får lov til å registrere seg hvis de har vært på en stabil dose steroider tilsvarende eller mindre enn 3 mg deksametason i minst 5 dager før dag 1 av syklus 1).
16. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: inaktive vaksiner inkludert COVID-vaksiner er tillatt før 1 uke av dag 1 av syklus 1).
17. Aktuell aktiv samtidig malignitet. Kreftoverlevere som har gjennomgått potensielt kurativ behandling for en tidligere malignitet, har ingen bevis for at sykdommen har gjentatt seg i tre år eller mer og anses for å ha en ubetydelig risiko for tilbakefall, vil være kvalifisert.
18. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie mens du deltar i denne fase 1-studien. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.

19. Eksponering for medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med studieintervensjoner innen 14 dager før den første dosen med studieintervensjon og i løpet av behandlingen, inkludert:

    1. Sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med både avutometinib og defactinib.
    2. Sterke CYP2C9-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med defactinib. Ikke aktuelt hvis og når pasienter randomisert til avutometinib monoterapi.
    3. Sterke P-glykoprotein (P-gp)-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med både avutometinib og defactinib.
    4. Sterke hemmere eller indusere av brystkreftresistensprotein (BCRP), på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med avutometinib.
20. Større kirurgi innen 4 uker (ekskludert plassering av vaskulær tilgang), mindre kirurgi innen 2 uker, eller palliativ strålebehandling innen 1 uke etter første dose defactinib.
21. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.