5G-RUBY: Avutometinibe e Defactinibe em tumores cerebrais malignos (5G-RUBY)

Critérios de inclusão:

Fase 1b

1. Pacientes com glioblastoma avançado de estágio IV da OMS confirmado histologicamente (por quarta edição, 2016). De acordo com a nova quinta edição de 2021 da Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da OMS, isso incluirá:

   • Glioblastoma, IDH tipo selvagem Grau 4
   • Astrocitoma, mutante IDH, Grau 4 (graus inferiores 2/3 não estão incluídos)
   • Glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34 Grau 4

   Pacientes com quaisquer outros tumores do SNC só serão elegíveis para braços de biomarcadores de Fase 2 definidos assim que uma decisão GO da Fase 1b for cumprida. Os critérios de elegibilidade específicos para estes tumores serão definidos após uma alteração.

2. Os pacientes para a Fase 1 precisarão ter consentido com o Programa Minderoo Precision Brain Tumor e ter o genoma completo disponível e os dados do transcriptoma disponíveis.
3. Os pacientes das coortes recidivantes serão elegíveis na primeira recidiva após a conclusão da cirurgia ideal e quimiorradioterapia adjuvante baseada em Stupp (ou equivalente). Eles precisarão ter doença mensurável por RANO ou doença avaliável.
4. Os pacientes da coorte de doença residual mínima (mrd) da linha de frente serão elegíveis após a conclusão da cirurgia ideal e quimiorradioterapia adjuvante baseada em Stupp, desde que atendam a todos os outros critérios de inclusão/exclusão.
5. 16 anos ou mais
6. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1
8. Neurologicamente estável (por exemplo, sem progressão dos sintomas neurológicos ou necessitando de doses crescentes de terapia com esteroides sistêmicos na última semana)
9. Consentimento informado por escrito (assinado ou datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento

10. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana antes da primeira dose de IMP

    Hemoglobina (Hb): ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos: ≥1,5 x 10^9/L Contagem de plaquetas: ≥100 x 10^9/L Coagulação: INR <1,5 e APTT <1,5x se não anticoagulado INR estável > 7 dias dentro da faixa terapêutica pretendida se anticoagulada Bilirrubina: Dentro da faixa normal da instituição Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST): <3 x LSN Albumina: ≥ 28 g/dL Creatinina: <1,5 x LSN Sódio: ≥130 mmol/L Potássio , Cálcio, Magnésio, fosfato: Dentro dos limites normais da instituição (reposição é permitida) Proteína urinária: < 1+ na vareta

11. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste sérico de gravidez negativo 14 dias antes do início do estudo.
12. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em cumprir o uso de um método contraceptivo altamente eficaz para evitar engravidar um parceiro ou engravidar, respectivamente, durante o estudo e por pelo menos 150 dias após a última dose de qualquer medicamento experimental.

Critérios de Exclusão Fase 2

1. Recebimento do tratamento antes da primeira dose do medicamento do estudo (Ciclo 1 Dia 1) dentro de um intervalo menor que o seguinte, conforme aplicável:

   • Quimioterapia citotóxica durante as 2 semanas anteriores ou 6 semanas para nitrosoureias
   • Bevacizumabe durante as 6 semanas anteriores
   • Cinco meias-vidas de qualquer medicamento experimental ou licenciado de pequenas moléculas.
2. A terapia prévia com inibidor do ponto de controle imunológico ou terapia com vacina não é permitida. O uso prévio de qualquer outro agente imunomodulador em investigação deve ser discutido com a equipe do patrocinador e o CI. O uso prévio de inibidores BRAF ou MEK não é permitido.
3. Toxicidades contínuas de Grau 2 ou superior de condições pré-existentes ou de tratamentos anteriores.
4. Pacientes com meningite carcinomatosa, disseminação leptomeníngea do tumor, disseminação do tumor para o tronco cerebral ou medula espinhal.
5. Tem evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral recente na ressonância magnética inicial. Pacientes com achados radiológicos estáveis ​​​​em pelo menos 2 exames de ressonância magnética consecutivos com pelo menos 3 semanas de intervalo serão elegíveis.
6. História de distúrbios hemorrágicos clinicamente relevantes, incluindo sangramento gastrointestinal significativo nos últimos 6 meses.
7. História de tromboembolismo arterial.
8. Trombose venosa profunda recente (dentro de 3 meses) ou embolia pulmonar ou outro tromboembolismo significativo. Porta venosa de trombose de cateter ou trombose superficial não são consideradas significativas. Pacientes com trombose prévia (> 3 meses atrás) em anticoagulação estável podem ser inscritos. Os pacientes em uso de varfarina precisarão ser convertidos para terapia com heparina de baixo peso molecular.

9. História de distúrbios cardíacos clinicamente significativos:

   • Infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva Classe II a IV da New York Heart Association, dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo
   • Anormalidades concomitantes e clinicamente significativas no ECG na triagem, incluindo um intervalo QT corrigido (QTcF> 460ms).
10. História de síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção enteral. Pacientes com história ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa). Pacientes com pancreatite aguda ou crônica. História de perfuração gastrointestinal ou fístulas. Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida serão excluídos deste estudo.

11. Distúrbios oculares concomitantes:

    1. Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada
    2. Paciente com história de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível considerada fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de OVR.
    3. Pacientes com histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
12. Possui proteína na urina > 1g/24 horas. Os participantes com> 1+ no teste de urina com tira reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.
13. Tem doença pulmonar significativa, incluindo pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (incluindo pneumonia por PCP ou CMV).
14. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. Necessidade de esteróides para controle de sintomas neurológicos de> 3 mg de dexametasona por dia (os pacientes poderão se inscrever se estiverem tomando uma dose estável de esteróides equivalente ou inferior a 3 mg de dexametasona por pelo menos 5 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1).
16. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Observação: vacinas inativas, incluindo vacinas contra COVID, são permitidas antes de 1 semana do Dia 1 do Ciclo 1).
17. Malignidade concomitante ativa atual. Os sobreviventes de câncer que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma doença maligna anterior, não têm evidência de recorrência da doença por três anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência serão elegíveis.
18. É participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista enquanto participa deste estudo de Fase 1. A participação em um ensaio observacional seria aceitável.

19. Exposição a medicamentos (com ou sem prescrição), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos com potencial para interações medicamentosas com as intervenções do estudo dentro de 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo e durante o curso da terapia, incluindo:

    1. Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, devido a potenciais interações medicamentosas com avutometinib e defactinib.
    2. Inibidores ou indutores fortes do CYP2C9, devido a potenciais interações medicamentosas com defactinibe. Não aplicável se e quando pacientes randomizados para monoterapia com avutometinibe.
    3. Fortes inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp), devido a potenciais interações medicamentosas com avutometinibe e defactinibe.
    4. Fortes inibidores ou indutores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), devido a potenciais interações medicamentosas com avutometinibe.
20. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas (excluindo colocação de acesso vascular), cirurgia menor dentro de 2 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 1 semana após a primeira dose de defactinibe.
21. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.