心不全の治療の順序は重要ですか

この研究は、事前にMRAを開始し、それに続いてACEまたはARB、SGLT2阻害剤、β遮断薬を用いたHFrEF薬の増量という通常の治療が、通常の治療アプローチ（ACEi/ARBまたはARNi、BB）と比較して臨床転帰を改善できるかどうかを検討することを目的としています。 、SGLT2i、続いてMRA）。 研究者らは、MRAを事前に開始することでMRA治療の遵守を高める可能性があると仮説を立てている。 この仮説を検証するために、次の 2 つの戦略を比較するクラスターランダム化対照試験が実施されます: [1] MRA の事前開始とそれに続く HFrEF 薬の増量という通常のケアと通常の車 (ACEi/ARB または ARNi、BB、SGLT2i の後に続く) MRA）。 この研究は、MRAの事前の開始が患者の転帰に影響を与え、HFrEF管理の変化につながる可能性があるかどうかについて貴重な洞察を提供するでしょう。

メソッド

Design CROWD-Sequence は、クラスターのランダム化クロスオーバー効果比較研究です。

介入 すべての患者は、現代の HFrEF 治療の 4 本柱すべてを含む国のガイドラインに従って治療を受けます。 介入は、心不全クリニックが、HFrEF 薬の漸増段階で MRA を開始するのと比較して、初診時に事前に MRA を開始するかどうかだけです。

クラスターの割り当て 参加する各心不全クリニックは 4 つの期間 (クラスター) に割り当てられます。2 つの期間では事前に MRA を開始し、その後に HFrEF 薬を通常の治療が行われ、2 つの期間では通常の HFrEF 薬の増量と MRA の開始を伴う通常の治療が行われます。後期。 心不全クリニックはランダムに割り当てられ、2 つの戦略が毎年交互に行われます。 各心不全クリニックの推定合計参加期間は 4 年です。 ランダム化は盲検化されていません。 心不全クリニックのランダム化は 1:1 の方式で実行されます。 ランダム化と割り当て期間の詳細はスポンサーに保管されます。

組織変更によりクラスターが 2 年以内に停止する予定の場合 (例: 心不全クリニックが閉鎖または別のクリニックと統合された場合)、研究者は、互換性のある割り当て期間を取得するために、そのクラスターの残りの期間を変更する場合があります。

対象となる診療科 デンマーク心不全登録に報告している心不全クリニックのあるデンマークの循環器科が対象となります。 すべての責任ある連絡担当者は付録 1 にリストされています。 各担当者はプロトコル要件を遵守します。 さらに、26 の心不全クリニックすべては、クラスターの割り当てに関係なく、同じ包含基準と除外基準を持ちます。

対象患者

患者はデンマーク心不全登録に登録される際に特定されます。 新たにHFrEFと診断され、参加する循環器科でガイドラインに準拠したHFrEFの薬物療法の増量外来に割り当てられている18歳以上のすべての患者が研究の対象となる。 患者には研究について通知され、すべての分析をオプトアウトする選択肢が与えられます。

デンマーク心不全登録に登録されるための基準は、Schjoedt et al., 2016 に記載されています。 [11] 簡単に言うと、登録に登録される患者は 18 歳以上であり、欧州心臓病学会の基準を使用して一次診断として心不全を初めて病院で受診した患者でなければなりません。

患者様への情報

対象となる患者には、当科内のポスターやチラシを通じて治験についてお知らせします。 担当の医師または看護師は、HFrEF 治療を開始するときに患者に直接通知します。 彼らは、この部門が 2 つの同様の戦略を比較する全国的な取り組みの一環であることを知らされ、心不全クリニックが現在採用している特定の戦略について説明を受けることになります。 患者にはすべての分析をオプトアウトする機会が与えられます。 オプトアウトを選択したユーザーは、全国的にアクセス可能な REDCap データベースに登録されます。

割り当て部門での治療

クラスターでの治療はデンマークとヨーロッパの両方のガイドラインに準拠します。 治療医師は、一般的な臨床慣行に従って患者を治療します。 ランダム化は、MRA が開始される時点に関するものであり、実際に処方される薬剤に関するものではありません。 ガイドラインが推奨する治療法は、デンマークとヨーロッパの両方のガイドラインに準拠します。 治療医師は、一般的な臨床慣行に従って患者を治療します。 患者が特定の薬物クラスに対して禁忌を持っている場合（例: 活性物質に対する過敏症など）の場合、患者はこのクラスの薬を処方されません。 プロトコルごとの分析における操作変数分析は、（禁忌）適応によるこの潜在的な交絡を考慮に入れるために使用されます。 研究に伴う追加の患者の来院はなく、患者の経済的負担も増加しません。

治験の活動および治療の割り当てに関する各部門への情報

心不全診療所は、治験の活動について 3 つの方法で指導されます。1) 各心不全診療所の担当者全員に、治験実施に関する書面による指示とともにプロトコールが送信されます。 2) すべての心不全クリニックには、治験の実施に関する個別のミーティングが提供されます。 3) 治験期間中、すべての心不全診療所は治験の実施に関する質問について主治医に連絡することができます。 心不全クリニックでは治療戦略が毎年切り替わります。 心不全診療所には、予定されている年次切り替えの 3 ～ 4 週間前に連絡があり、今後の切り替えについて通知されます。 さらに、すべての心不全クリニックは、現在の期間にどの戦略を使用するか、および次のクロスオーバーがいつ発生するかを示すステッカーを受け取り、コンピューターのモニターに貼り付けます。 質問に対処するために、年次切り替えの前に、すべての部門に物理的な会議またはオンライン会議が提供されます。

割り当て期間中のデータ収集 割り当て期間中は個々の患者に関する研究関連データは収集されないため、症例報告書は作成されません。

フォローアップ 患者は、それぞれの心不全クリニックでの通常の標準治療に従ってフォローアップされます。 MRA を開始する時期を除いて通常の臨床業務から逸脱することはないため、患者は研究プロトコルの一部として診察または追跡されることはありません。 担当医師は通常の診療に従い、自らの判断で治療を中止します。 中止またはクロスオーバーは、患者を研究から免除することはなく、追加の手順が必要となり、治験依頼者には報告されません。したがって、プロトコル固有のフォローアップは行われません。 心不全の治療を受ける患者または患者サブグループのリスクと利益の比を変える情報を含む、GDMT の 1 つに関する新しい情報が明らかになった場合、患者には地元の心不全クリニックを通じてこの情報が通知されます。

研究固有の追跡調査のため、デンマーク統計局に定期的にアップロードされるデンマーク心不全登録簿のデータは、匿名形式で入院、診断、生命状態、死因、調剤内容、生化学にリンクされる予定である。デンマーク国立患者登録、デンマーク民間登録システム、臨床検査情報システム、およびデンマーク国立処方箋登録。

すべての患者は、割り当てアームに従うか、他のアームに移動するか、投薬を中止するかに関係なく追跡調査されます。 分析をオプトアウトした患者のみが追跡調査に含まれません。

併用治療 治験前、治験中、治験後の他のいかなる治療も患者の参加を免除するものではありません。 患者は、このプロトコルとは独立して、同時に他の研究に参加することができます。

データ管理計画 データは、規制 (EC) No 45/2001 および規制 (EU) 2016/679 を実施する国内データ保護法にそれぞれ準拠して収集および処理されます。 このトライアルは、デンマーク中部地域のデータ保護コンプライアンスに関するナレッジ センターに登録されています。 すべてのデータは、デンマーク統計局の調査サービス部門との契約により、デンマーク統計局のサーバーに保存され分析されます。 研究からオプトアウトした患者の登録は紙で収集され、REDcap データベースに入力されます。 割り当て期間の後、分析が実行される前に、オプトアウトした患者の REDcap データベースがデンマーク統計サーバーにアップロードされ、擬似匿名化されます。 これにより、研究者はオプトアウトした患者をすべての分析から除外できるようになります。 データは 25 年間保存され、その後オプトアウト フォームは破棄されます。

ソース データ すべてのデータはデンマークの中央レジストリから収集されます。 したがって、症例報告フォームは存在しません。唯一のソースデータは、オプトアウトした患者からのオプトアウトフォームです。

分析 主要評価項目 主要評価項目は、全死因死亡率または心不全悪化による初回入院の複合評価項目となります。

副次評価項目 全死亡率 心不全による最初の入院数 総入院数 透析

一次分析 循環器科向けに調整された戦略クラスターを比較した、HF 治療薬の処方を最初に請求した時点から主要評価項目までの時間の比例ハザード回帰。

二次分析 各戦略の費用対効果分析。 少なくとも1年間MRA治療を続けた患者の割合。

1年後の推定糸球体濾過率の変化。 GDMT アドヒアランスの違い 患者が報告した転帰の違い。

分析対象の患者コホート 患者コホートは、研究からオプトアウトした患者を除く、割り当て期間中にデンマーク心不全登録に登録され、LVEF ≤40% のすべての患者で構成されます。

サンプルサイズの考慮事項 デンマーク心不全登録のデータに基づいて、研究者らは年間約 4,000 人の患者が心不全登録に登録されると予想しています。 デンマークの心不全登録では、1年死亡率は約10%です。 クラスターが 24 個、割り当て期間が 4 つ、割り当て期間あたりの平均クラスター サイズが 100 で、対照群の患者の 12% がクラス内相関が 0.03、クラスター自己相関が 0.8 で主要転帰を経験すると仮定すると、91 になります。介入グループにおける主要アウトカムの 15% 減少を検出する検出力 (%)。

統計分析は、クラスター試験の CONSORT ステートメントの推奨に従って実行されます。 一次結果は治療意図として評価されます。 操作変数分析が実行され、クラスターのランダム化が治療を受けるための手段として使用されます。

サブグループの結果が表示されます。 これらはトライアル終了前に事前に指定されます。 すでに計画されているサブグループ分析は、年齢、性別、NYHAクラス、心筋梗塞の既往歴、血行再建の既往歴、高血圧、2型糖尿病、慢性腎臓病の段階、心房細動/粗動、社会経済的状態などである。 詳細な統計分析計画は研究終了前に作成されます。

安全性 患者は標準的な臨床慣行に従って治療されます。 したがって、研究参加者の安全性は、研究に参加していない患者の安全性と同等です。

デンマークの心不全クリニックはすべて、一般的な実践の一環として患者の安全性を監視するなど、HFrEF に対する GDMT を開始する豊富な経験を持っています。 外来診療所から退院した患者は、一般診療の一環として、主治医によって定期的に安全性評価を受けます。 患者には同じ薬物療法が処方されるため、研究者は合併症の総数に変化はないと予想しています。