Onko sydämen vajaatoiminnan lääkkeiden järjestyksellä väliä?

Tässä tutkimuksessa pyritään tutkimaan, voiko MRA:n aloitus etukäteen ja sen jälkeen tavanomainen hoito HFrEF-lääkityksen nostamisesta ACE:n tai ARB:n, SGLT2-estäjien ja beetasalpaajien avulla parantaa kliinisiä tuloksia verrattuna tavanomaiseen hoitomenetelmään (ACEi/ARB tai ARNi, BB). , SGLT2i ja MRA). Tutkijat olettavat, että MRA:n aloittaminen etukäteen voi parantaa sitoutumista MRA-hoitoon. Tämän hypoteesin testaamiseksi suoritetaan klusterin satunnaistettu kontrolloitu koe, jossa verrataan kahta strategiaa: [1] MRA:n aloitus etukäteen, jota seuraa tavallinen hoito HFrEF-lääkityksen nostamisesta verrattuna tavalliseen autoon (ACEi/ARB tai ARNi, BB, SGLT2i ja sen jälkeen MRA). Tämä tutkimus antaa arvokkaita näkemyksiä siitä, vaikuttaako MRA:n aloitus etukäteen potilaiden tuloksiin, mikä saattaa johtaa HFrEF:n hallinnan muutoksiin.

menetelmät

Design CROWD-Sequence on klusteri-satunnaistettu crossover vertaileva tehokkuustutkimus.

Interventio Kaikki potilaat saavat hoitoa kansallisten ohjeiden mukaisesti, jotka sisältävät modernin HFrEF-hoidon kaikki neljä pilaria. Interventio koskee vain sitä, aloittaako sydämen vajaatoiminnan klinikka MRA:n etukäteen ensimmäisellä käynnillä verrattuna MRA:n aloittamiseen myöhemmin HFrEF-lääkityksen nostamisen yhteydessä.

Klusterin allokointi Jokainen osallistuva sydämen vajaatoimintaklinikka jaetaan neljään jaksoon (klusteriin): kaksi jaksoa, joissa MRA aloitetaan etukäteen, jota seuraa tavanomainen HFrEF-lääkityksen hoito ja kaksi jaksoa, joissa tavanomainen hoito HFrEF-lääkityksen nostamisesta ja MRA aloitus myöhemmässä vaiheessa. Sydämen vajaatoimintaklinikat jaetaan satunnaisesti, ja ne vaihdetaan näiden kahden strategian välillä vuosittain. Jokaisen sydämen vajaatoimintaklinikan arvioitu osallistumisaika on neljä vuotta. Satunnaistaminen on sokkoutettua. Sydämen vajaatoimintaklinikoiden satunnaistaminen suoritetaan suhteessa 1:1. Yksityiskohdat satunnaistamisesta ja allokointijaksoista tallennetaan Sponsorille.

Jos klusterin on määrä pysähtyä ennen kahta vuotta organisaatiomuutosten vuoksi (esim. jos sydämen vajaatoimintaklinikka suljetaan tai yhdistetään toiseen klinikkaan), tutkijat voivat muuttaa jäljellä olevien jaksojen kestoa kyseiselle klusterille saadakseen yhteensopivia allokointijaksoja.

Tukikelpoiset osastot Tanskan kardiologian osastot, joiden sydämen vajaatoimintaklinikka raportoivat Tanskan sydämen vajaatoimintarekisteriin, ovat tukikelpoisia. Kaikki vastuulliset yhteyshenkilöt on lueteltu liitteessä 1. Jokainen yhteyshenkilö noudattaa protokollavaatimuksia. Lisäksi kaikilla 26 sydämen vajaatoimintaklinikalla on samat sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit niiden klusteriallokaatiosta riippumatta.

Tukikelpoiset potilaat

Potilaat tunnistetaan rekisteröityessään Tanskan sydämen vajaatoimintarekisteriin. Kaikki ≥18-vuotiaat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu HFrEF ja jotka on määrätty poliklinikalle HFrEF:n ohjeiden mukaisen lääketieteellisen hoidon titraamiseksi osallistuvilla kardiologian osastoilla, ovat ehdokkaita. Potilaille tiedotetaan tutkimuksesta ja heille annetaan mahdollisuus kieltäytyä kaikista analyyseistä.

Danish Heart Failure Registry -rekisteriin sisällyttämisen kriteerit on kuvattu julkaisussa Schjoedt et al., 2016. [11] Lyhyesti sanottuna rekisteriin merkittyjen potilaiden on oltava 18-vuotiaita tai vanhempia ja heillä on oltava ensimmäinen sairaalakontakti sydämen vajaatoimintaan ensisijaisena diagnoosina käyttäen European Society of Cardiology -kriteereitä.

Tietoa potilaille

Tukikelpoisille potilaille tiedotetaan tutkimuksesta osastolla julisteilla ja esitteillä. Hoitava lääkäri tai sairaanhoitaja ilmoittaa heille suoraan HFrEF-lääkityksen aloittamisesta. Heille kerrotaan, että osasto on osa kansallista pyrkimystä vertailla kahta samanlaista strategiaa, ja heille kerrotaan sydämen vajaatoimintaklinikalla tällä hetkellä käytössä olevasta erityisstrategiasta. Potilailla on mahdollisuus kieltäytyä kaikista analyyseistä. Ne, jotka päättävät kieltäytyä, rekisteröidään kansallisesti saatavilla olevaan REDCap-tietokantaan.

Hoito allokaatiohaaroissa

Klustereissa hoidossa noudatetaan sekä tanskalaisia ​​että eurooppalaisia ​​ohjeita. Hoitavat lääkärit hoitavat potilaita yleisen kliinisen käytännön mukaisesti. Satunnaistaminen koskee vain sitä, milloin MRA aloitetaan, ei varsinaista määrättyä lääkettä. Ohjeen mukaan suositeltu hoito noudattaa sekä tanskalaisia ​​että eurooppalaisia ​​ohjeita. Hoitavat lääkärit hoitavat potilaita yleisen kliinisen käytännön mukaisesti. Jos potilaalla on vasta-aihe tiettyyn lääkeluokkaan (esim. yliherkkyys vaikuttavalle aineelle jne.), potilaalle ei määrätä tämän luokan lääkeaineita. Protokollakohtaisessa analyysissä käytetään instrumentaalista muuttujaanalyysiä mahdollistamaan tämä (kontra)indikaatioiden aiheuttama hämmennys. Tutkimuksesta ei aiheudu ylimääräisiä potilaskäyntejä, eikä potilaalle aiheudu taloudellista rasitusta.

Tietoa osastoille kokeen ja hoitojaon toiminnasta

Sydämen vajaatoimintaklinikoita opastetaan tutkimuksen toiminnassa kolmella tavalla: 1) jokaisen sydämen vajaatoimintaklinikan yhteyshenkilöille lähetetään pöytäkirja sekä kirjalliset ohjeet tutkimuksen suorittamisesta; 2) kaikille sydämen vajaatoiminnan klinikoille tarjotaan yksilöllinen tapaaminen tutkimuksen suorittamisesta; ja 3) tutkimuksen aikana kaikki sydämen vajaatoimintaklinikat voivat ottaa yhteyttä ensisijaisiin tutkijoihin tutkimuksen suorittamista koskevissa kysymyksissä. Sydämen vajaatoimintaklinikat vaihtavat hoitostrategioita vuosittain. Sydämen vajaatoimintaan erikoistuneisiin klinikoihin ollaan yhteydessä 3-4 viikkoa ennen suunniteltua vuosimuutosta muistuttamaan heitä tulevasta vaihdosta. Lisäksi kaikki sydämen vajaatoimintaklinikat saavat tietokoneen monitoreihin kiinnitettäviä tarroja, joissa kerrotaan, mitä strategiaa käytetään kuluvalla kaudella ja milloin seuraava crossover tapahtuu. Kysymysten käsittelemiseksi kaikille osastoille tarjotaan fyysinen tai online-kokous ennen vuosittaista siirtymistä.

Tiedonkeruu allokaatiojakson aikana Jakojakson aikana ei kerätä tutkimukseen liittyviä tietoja yksittäisistä potilaista, joten tapausraporttilomakkeita ei tule.

Seuranta Potilaita seurataan tavanomaisen hoitostandardin mukaisesti heidän sydämen vajaatoimintaan erikoistuneella klinikalla. Koska tavanomaisesta kliinisestä käytännöstä ei poikkea magneettikuvauksen aloittamista lukuun ottamatta, potilaita ei nähdä eikä seurata osana tutkimusprotokollaa. Hoitavat lääkärit lopettavat hoidon harkintansa mukaan tavanomaisen käytännön mukaisesti. Keskeyttäminen tai vaihto ei vapauta potilaita tutkimuksesta, aiheuta lisätoimenpiteitä, eikä siitä ilmoiteta sponsori-tutkijalle. Näin ollen protokollakohtaista seurantaa ei tule. Jos jostakin GDMT:stä tulee uutta tietoa, mukaan lukien tietoa, joka muuttaa riski-hyötysuhdetta sydämen vajaatoiminnasta hoidettujen potilaiden tai potilasalaryhmien osalta, potilaille tiedotetaan asiasta paikallisen sydämen vajaatoimintaklinikansa kautta.

Tutkimuskohtaista seurantaa varten Tanskan Sydämen vajaatoimintarekisterin tiedot, jotka ladataan rutiininomaisesti Tanskan tilastokeskukseen, linkitetään nimettömässä muodossa sairaalahoitoon, diagnooseihin, vitaalitilaan, kuolinsyyn, jaettuihin kuvauksiin ja biokemiaan. Tanskan kansallinen potilasrekisteri, Tanskan väestörekisterijärjestelmä, kliinisen laboratorion tietojärjestelmä ja Tanskan kansallinen reseptirekisteri.

Kaikkia potilaita seurataan riippumatta siitä, noudattavatko he allokaatiohaaraa, siirtyvätkö he toiseen haaraan vai lopettavatko he lääkityksen. Vain potilaat, jotka kieltäytyvät analyysistä, eivät sisälly seurantaan.

Samanaikainen hoito Mikään muu hoito ennen tutkimusta, sen aikana tai sen jälkeen ei vapauta potilaita osallistumisesta. Potilaita voidaan ottaa mukaan muihin tutkimuksiin samanaikaisesti ja tästä protokollasta riippumatta.

Tietojenhallintasuunnitelma Tietoja kerätään ja käsitellään asetuksen (EY) N:o 45/2001 ja asetuksen (EU) 2016/679 täytäntöönpanon kansallisen tietosuojalainsäädännön mukaisesti. Kokeilu on rekisteröity Keski-Tanskan alueen Data Protection Compliance -tietokeskukseen. Kaikki tiedot tallennetaan ja analysoidaan Tanskan tilastokeskuksen palvelimilla Tanskan tilastokeskuksen tutkimuspalveluosaston kanssa tekemämme sopimuksen mukaisesti. Tutkimuksesta pois jättäneiden potilaiden rekisteröinnit kerätään paperille ja tallennetaan REDcap-tietokantaan. Jakojakson jälkeen, ennen analyysien suorittamista, REDcap-tietokanta potilaista, jotka ovat jättäneet pois käytöstä, ladataan Tanskan tilastokeskuksen palvelimelle ja pseudoanonymisoidaan. Näin tutkijat voivat sulkea pois potilaat, jotka ovat jättäneet pois kaikki analyysit. Tietoja säilytetään 25 vuotta, jonka jälkeen kieltäytymislomakkeet tuhotaan.

Lähdetiedot Kaikki tiedot kerätään Tanskan keskusrekistereistä. Näin ollen tapausraporttilomakkeita ei tule olemaan; Ainoat lähdetiedot ovat opt-out-lomakkeet potilailta, jotka ovat jättäytyneet pois.

Analyysi Ensisijainen päätetapahtuma Ensisijainen päätetapahtuma on kaikista syistä johtuva kuolleisuus tai ensimmäinen sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi.

Toissijaiset päätetapahtumat Kuolleisuus kaikista syistä Ensimmäiset sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoidot Sairaalahoitojen kokonaismäärä Dialyysi

Primaarinen analyysi Suhteellinen riskiregressio ajasta ensisijaiseen päätepisteeseen siitä hetkestä, jolloin HF-lääkitys määrättiin ensimmäisen kerran, vertaamalla kardiologian osastolle mukautettuja strategiaklustereita.

Toissijaiset analyysit Kunkin strategian kustannustehokkuusanalyysi. Niiden potilaiden osuus, jotka olivat saaneet MRA-hoitoa vähintään vuoden.

Muutos arvioidussa glomerulussuodatusnopeudessa yhden vuoden kuluttua. Ero GDMT-kiinnittymisessä Ero potilaiden raportoimissa tuloksissa.

Potilaskohortti analysoitavaksi Potilaskohortti koostuu kaikista potilaista, jotka on rekisteröity Tanskan sydämen vajaatoimintarekisteriin allokointijakson aikana ja joiden LVEF on ≤40 %, pois lukien potilaat, jotka olivat jättäneet tutkimuksen ulkopuolelle.

Otoskokoa koskevat näkökohdat Tanskan sydämen vajaatoimintarekisterin tietojen perusteella tutkijat odottavat, että noin 4 000 potilasta rekisteröidään vuosittain sydämen vajaatoimintarekisteriin. Tanskan sydämen vajaatoimintarekisterissä yhden vuoden kuolleisuus on ≈10 %. Kun klusteria on 24, allokaatiojaksoa neljä ja keskimääräinen klusterin koko allokaatiojaksoa kohden on 100 ja olettaen, että 12 % kontrolliryhmän potilaista kokee ensisijaisen tuloksen luokan sisäisellä korrelaatiolla 0,03 ja klusterin autokorrelaatiolla 0f 0,8, on 91. % teho havaita 15 %:n lasku ensisijaisessa tuloksessa interventioryhmässä.

Tilastot Analyysit suoritetaan CONSORT-lausunnon klusterikokeille suosituksen mukaisesti. Ensisijaiset tulokset arvioidaan hoitoaikeiksi. Tehdään instrumentaalinen muuttujaanalyysi, jossa hoidon saamisen instrumenttina käytetään klusterin satunnaistamista.

Alaryhmien tulokset esitetään. Nämä määritetään etukäteen ennen kokeilun päättymistä. Jo suunnitteilla olevat alaryhmäanalyysit ovat ikä, sukupuoli, NYHA-luokka, aiempi sydäninfarkti, aikaisempi revaskularisaatio, verenpainetauti, tyypin 2 diabetes, kroonisen munuaissairauden vaiheet, eteisvärinä/lepatus ja sosioekonominen asema. Yksityiskohtainen tilastollinen analyysisuunnitelma laaditaan ennen opintojen päättymistä.

Turvallisuus Potilaita hoidetaan normaalin kliinisen käytännön mukaisesti. Näin ollen tutkimukseen osallistuneiden turvallisuus on yhtä suuri kuin potilaiden, jotka eivät osallistu tutkimukseen.

Kaikilla tanskalaisilla sydämen vajaatoiminnan klinikoilla on vahva kokemus GDMT:n aloittamisesta HFrEF:n osalta, mukaan lukien potilasturvallisuuden seuranta osana yleistä käytäntöä. Poliklinikoista kotiutettuja potilaita seuraa yleislääkäri säännöllisillä turvallisuusarvioinneilla osana yleistä käytäntöä. Koska potilaille määrätään sama lääketieteellinen hoito, tutkijat eivät odota muutoksia komplikaatioiden kokonaismäärässä.