Záleží na pořadí léků na srdeční selhání

Tato studie si klade za cíl prozkoumat, zda počáteční zahájení MRA následované obvyklou péčí o léčbu HFrEF s titrací ACE nebo ARB, inhibitory SGLT2 a beta-blokátory může zlepšit klinické výsledky ve srovnání s obvyklým přístupem péče (ACEi/ARB nebo ARNi, BB , SGLT2i následovaný MRA). Výzkumníci předpokládají, že počáteční zahájení MRA může zlepšit adherenci k léčbě MRA. K ověření této hypotézy bude provedena klastrová randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající dvě strategie: [1] počáteční zahájení MRA následované obvyklou péčí o titraci HFrEF medikace oproti obvyklému autu (ACEi/ARB nebo ARNi, BB, SGLT2i následované MRA). Tato studie poskytne cenné poznatky o tom, zda předběžné zahájení MRA ovlivňuje výsledky pacientů, což může vést k posunu v managementu HFrEF.

Metody

Design CROWD-Sequence je klastrově randomizovaná křížová srovnávací studie účinnosti.

Intervence Všichni pacienti budou léčeni podle národních doporučení, která zahrnují všechny 4 pilíře moderní léčby HFrEF. Intervence spočívá pouze v tom, zda klinika srdečního selhání zahájí MRA předem při první návštěvě, ve srovnání se zahájením MRA později při titraci medikace HFrEF.

Přidělení klastrů Každá zúčastněná klinika srdečního selhání bude rozdělena do čtyř období (klastrů): dvě období s úvodním zahájením MRA následovaná obvyklou péčí o medikaci HFrEF a dvě období s obvyklou péčí o titraci medikace HFrEF se zahájením MRA při pozdější fázi. Kliniky srdečního selhání budou náhodně přiděleny a budou se každoročně střídat mezi těmito dvěma strategiemi. Odhadovaná celková doba účasti pro každou kliniku srdečního selhání jsou čtyři roky. Randomizace je nezaslepená. Randomizace klinik srdečního selhání bude provedena způsobem 1:1. Podrobnosti o randomizaci a období přidělení budou uloženy u sponzora.

Pokud je plánováno zastavení clusteru před dvěma lety z důvodu organizačních změn (např. pokud je klinika srdečního selhání uzavřena nebo sloučena s jinou klinikou), výzkumníci mohou změnit trvání zbývajících období pro tento cluster, aby získali kompatibilní období přidělení.

Způsobilá oddělení Způsobilá jsou dánská kardiologická oddělení s klinikou srdečního selhání, která se hlásí do Dánského registru srdečních selhání. Všechny odpovědné kontaktní osoby jsou uvedeny v příloze 1. Každá kontaktní osoba bude splňovat požadavky protokolu. Všech 26 klinik srdečního selhání bude mít stejná kritéria pro zařazení a vyloučení bez ohledu na jejich rozdělení do skupin.

Způsobilí pacienti

Pacienti budou identifikováni při registraci v dánském registru srdečních selhání. Kandidáti na studii jsou všichni pacienti ve věku ≥ 18 let, u kterých je nově diagnostikována HFrEF a jsou přiděleni na ambulanci k titraci doporučené lékařské terapie pro HFrEF na zúčastněných kardiologických pracovištích. Pacienti budou informováni o studii a budou mít možnost odhlásit se ze všech analýz.

Kritéria pro zařazení do dánského registru srdečních selhání jsou popsána v Schjoedt et al., 2016. [11] Stručně řečeno, pacienti zapsaní v registru musí být starší 18 let a musí mít první nemocniční kontakt se srdečním selháním jako primární diagnózou podle kritérií Evropské kardiologické společnosti.

Informace pro pacienty

Oprávnění pacienti budou o studii informováni prostřednictvím plakátů a letáků v rámci oddělení. Jejich ošetřující lékař nebo sestra je bude informovat přímo při zahájení léčby HFrEF. Budou informováni, že oddělení je součástí národního úsilí o srovnání dvou podobných strategií, a budou informováni o konkrétní strategii, kterou v současné době používá klinika srdečního selhání. Pacienti budou mít možnost odhlásit se ze všech analýz. Ti, kteří se rozhodnou odhlásit, budou zaregistrováni v celostátně přístupné databázi REDCap.

Léčba v alokačních ramenech

Léčba v klastrech se bude řídit jak dánskými, tak evropskými směrnicemi. Ošetřující lékaři budou pacienty ošetřovat podle obecné klinické praxe. Randomizace se týká pouze toho, kdy je MRA zahájena, nikoli skutečného předepsaného léku. Doporučená léčba se bude řídit jak dánskými, tak evropskými směrnicemi. Ošetřující lékaři budou pacienty ošetřovat podle obecné klinické praxe. Pokud má pacient kontraindikaci pro určitou skupinu léků (např. přecitlivělost na účinnou látku atd.), pak nebude pacientovi tato třída léků předepsána. K umožnění tohoto potenciálního zkreslení (kontra)indikací bude použita instrumentální analýza proměnných v analýze podle protokolu. Díky studii nebudou docházet k žádným extra návštěvám pacientů a nedojde k žádné zvýšené ekonomické zátěži pacienta.

Informace oddělením o činnosti ve studii a přidělování léčby

Kliniky srdečního selhání budou poučeny o činnosti studie třemi způsoby: 1) všem kontaktním osobám každé ambulance srdečního selhání bude zaslán protokol spolu s písemnými pokyny k provádění studie; 2) všem klinikám srdečního selhání bude nabídnuta individuální schůzka o provádění studie; a 3) během studie budou všechny kliniky srdečního selhání moci kontaktovat primární zkoušející s dotazy týkajícími se provádění studie. Kliniky srdečního selhání každoročně mění léčebné strategie. Kliniky srdečního selhání budou kontaktovány 3-4 týdny před plánovaným každoročním přechodem, aby jim připomněly nadcházející přechod. Všechny kliniky srdečního selhání navíc obdrží nálepky, které si nalepí na monitory počítačů, na kterých je uvedeno, jakou strategii použít v aktuálním období a kdy dojde k dalšímu přechodu. K vyřízení dotazů je všem oddělením nabídnuta fyzická nebo online schůzka před každoročním přechodem.

Sběr dat během alokačního období Během alokačního období nebudou shromažďována žádná data související se studií o jednotlivých pacientech, takže nebudou k dispozici žádné formuláře pro hlášení případů.

Sledování Pacienti budou sledováni podle obvyklého standardu péče na příslušných klinikách srdečního selhání. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná odchylka od obvyklé klinické praxe kromě případů, kdy je třeba zahájit MRA, pacienti nebudou sledováni ani sledováni v rámci protokolu studie. Ošetřující lékaři přeruší léčbu podle svého uvážení podle obvyklé praxe. Přerušení nebo zkřížení neosvobodí pacienty ze studie, nepřinese další postupy a nebude hlášeno sponzorovi-zkoušejícímu. Nebudou tedy následovat žádné následné kontroly specifické pro daný protokol. Pokud se objeví nové informace o některém z GDMT, včetně informací, které změní poměr rizika a přínosu pro pacienty nebo podskupiny pacientů léčených pro srdeční selhání, budou o tom pacienti informováni prostřednictvím své místní ambulance srdečního selhání.

Pro sledování specifické pro studii budou data z Dánského registru srdečních selhání, který je běžně nahráván do Statistics Denmark, anonymně propojena s přijetím do nemocnice, diagnózami, vitálním stavem, příčinou smrti, dispenzarizovanými popisy a biochemií z The Dánský národní registr pacientů, Dánský občanský registrační systém, Informační systém klinických laboratoří a Dánský národní registr receptů.

Všichni pacienti budou sledováni bez ohledu na to, zda dodržují alokační rameno, přecházejí do druhého ramene nebo přerušují medikaci. Do sledování nebudou zahrnuti pouze pacienti, kteří se odhlásí z analýzy.

Souběžná léčba Žádná jiná léčba před, během nebo po studii nezprošťuje pacienty účasti. Pacienti mohou být zařazeni do jiných výzkumných studií současně a nezávisle na tomto protokolu.

Plán správy údajů Údaje budou shromažďovány a zpracovávány v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001 a vnitrostátními právními předpisy o ochraně údajů, kterými se provádí nařízení (EU) 2016/679. Zkouška je registrována ve znalostním centru pro dodržování ochrany údajů v regionu středního Dánska. Všechna data budou uložena a analyzována na serverech Statistics Denmark prostřednictvím naší dohody s Divize výzkumných služeb ve Statistics Denmark. Registrace pacientů, kteří se odhlásí ze studie, bude shromážděna na papíře a vložena do databáze REDcap. Po období přidělení, před provedením jakýchkoli analýz, bude databáze REDcap pacientů, kteří se odhlásili, nahrána na server Statistics Denmark a bude pseudoanonymizována. To umožní vyšetřovatelům vyloučit pacienty, kteří se odhlásili ze všech analýz. Údaje budou uchovávány po dobu 25 let, poté budou formuláře pro odhlášení zlikvidovány.

Zdrojová data Všechna data budou shromažďována z centrálních dánských registrů. Nebudou tedy existovat žádné formuláře pro hlášení případů; jediným zdrojem údajů budou formuláře pro odhlášení od pacientů, kteří se odhlásili.

Analýza Primární cílový bod Primárním cílovým parametrem bude kombinovaný cílový ukazatel mortality ze všech příčin nebo první hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání.

Sekundární cílové parametry Úmrtnost ze všech příčin První hospitalizace pro srdeční selhání Celkový počet hospitalizací Dialýza

Primární analýza Proporcionální regrese rizik v čase k primárnímu koncovému bodu od okamžiku prvního požadavku na předpis na medikaci na srdeční selhání, porovnání strategických shluků upravených pro kardiologické oddělení.

Sekundární analýzy Analýza efektivnosti nákladů každé strategie. Podíl pacientů, kteří zůstali na léčbě MRA po dobu minimálně jednoho roku.

Změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace za jeden rok. Rozdíl v adherenci GDMT Rozdíl ve výsledcích uváděných pacienty.

Skupina pacientů pro analýzu Skupina pacientů se bude skládat ze všech pacientů registrovaných v Dánském registru srdečních selhání během období přidělení s LVEF ≤ 40 %, s výjimkou pacientů, kteří se ze studie odhlásili.

Úvahy o velikosti vzorku Na základě údajů z dánského registru srdečního selhání vyšetřovatelé očekávají, že do registru srdečního selhání bude ročně zapsáno přibližně 4 000 pacientů. V Dánském registru srdečních selhání je jednoletá mortalita ≈10 %. S 24 shluky, čtyřmi alokačními obdobími a průměrnou velikostí shluků na jedno alokační období 100 a za předpokladu, že 12 % pacientů v kontrolním rameni zaznamená primární výsledek s korelací uvnitř třídy 0,03 a autokorelací shluku 0f 0,8, bude 91 % síly k detekci 15% snížení primárního výsledku v intervenční skupině.

Statistické analýzy budou provedeny podle doporučení prohlášení CONSORT pro klastrové zkoušky. Primární výsledky budou hodnoceny jako záměrné ošetření. Bude provedena instrumentální analýza proměnných, kde je jako nástroj pro příjem léčby použita shluková randomizace.

Budou prezentovány výsledky pro podskupiny. Ty budou předem specifikovány před ukončením zkušebního období. Již plánované analýzy podskupin jsou věk, pohlaví, třída NYHA, předchozí infarkt myokardu, předchozí revaskularizace, hypertenze, diabetes 2. typu, stadia chronického onemocnění ledvin, fibrilace/flutter síní a socioekonomický stav. Před ukončením studia bude vypracován podrobný plán statistické analýzy.

Bezpečnost Pacienti budou léčeni podle standardní klinické praxe. Bezpečnost účastníků studie je tedy stejná jako bezpečnost pacientů, kteří se studie neúčastní.

Všechny dánské kliniky srdečního selhání mají bohaté zkušenosti se zahájením GDMT pro HFrEF, včetně monitorování bezpečnosti pacientů jako součásti běžné praxe. Pacienty propuštěné z ambulancí bude v rámci běžné praxe sledovat jejich praktický lékař s pravidelným hodnocením bezpečnosti. Vzhledem k tomu, že pacientům je předepisována stejná léčebná terapie, vyšetřovatelé neočekávají žádné změny v celkovém počtu komplikací.