Har sekvensen av hjertesviktmedisin noen betydning

Denne studien tar sikte på å undersøke om forhåndsinitiering av MRA etterfulgt av vanlig behandling av HFrEF-medisinopptitrering med ACE eller ARB, SGLT2-hemmere og betablokkere kan forbedre kliniske resultater sammenlignet med den vanlige behandlingstilnærmingen (ACEi/ARB eller ARNi, BB , SGLT2i etterfulgt av MRA). Etterforskerne antar at forhåndsinitiering av MRA kan forbedre overholdelse av MRA-terapi. For å teste denne hypotesen, vil en klynge randomisert kontrollert studie bli utført som sammenligner to strategier: [1] forhåndsinitiering av MRA etterfulgt av vanlig omsorg for opptitrering av HFrEF-medisiner versus vanlig bil (ACEi/ARB eller ARNi, BB, SGLT2i etterfulgt av MRA). Denne studien vil gi verdifull innsikt i hvorvidt forhåndsinitiering av MRA påvirker pasientresultatene, noe som potensielt kan føre til et skifte i HFrEF-behandling.

Metoder

Design CROWD-Sequence er en klynge-randomisert crossover-komparativ effektivitetsstudie.

Intervensjon Alle pasienter vil få behandling etter nasjonale retningslinjer, som inkluderer alle 4 pilarene i moderne HFrEF-behandling. Intervensjonen er kun om hjertesviktklinikken initierer MRA på forhånd ved første besøk, sammenlignet med initiering av MRA senere i opptitreringen av HFrEF-medisin.

Klyngetildeling Hver deltakende hjertesviktklinikk vil bli tildelt fire perioder (klynger): to perioder med forhåndsoppstart av MRA etterfulgt av vanlig behandling av HFrEF-medisiner og to perioder med vanlig omsorg for opptitrering av HFrEF-medisin med oppstart av MRA kl. senere stadium. Hjertesviktklinikker vil bli tilfeldig fordelt og veksle mellom de to strategiene årlig. Beregnet total deltakertid for hver hjertesviktklinikk er fire år. Randomiseringen er ikke blindet. Randomisering av hjertesviktklinikkene vil bli utført på en 1:1 måte. Detaljer om randomisering og tildelingsperioder vil bli lagret hos sponsoren.

Hvis en klynge er planlagt å stoppe før to år på grunn av organisatoriske endringer (f.eks. hvis hjertesviktklinikken er stengt eller slått sammen med en annen klinikk), kan etterforskerne endre varigheten av de gjenværende periodene for den klyngen for å få kompatible tildelingsperioder.

Kvalifiserte avdelinger Danske kardiologiske avdelinger med hjertesviktklinikk som rapporterer til det danske hjertesviktregisteret er kvalifisert. Alle ansvarlige kontaktpersoner er oppført i vedlegg 1. Hver kontaktperson skal overholde protokollkravene. Videre vil alle 26 hjertesviktklinikker ha samme inklusjons- og eksklusjonskriterier uavhengig av deres klyngetildeling.

Kvalifiserte pasienter

Pasienter vil bli identifisert når de registreres i det danske hjertesviktregisteret. Alle pasienter ≥18 år som er nydiagnostisert med HFrEF og er allokert til poliklinikk for opptitrering av retningslinjerettet medisinsk behandling for HFrEF ved deltakende kardiologiske avdelinger er kandidater for studien. Pasientene vil bli informert om studien og gis muligheten til å velge bort alle analyser.

Kriteriene for å bli inkludert i det danske hjertesviktregisteret er beskrevet i Schjoedt et al., 2016. [11] Kort oppsummert må pasienter som er registrert i registeret være 18 år eller eldre og ha førstegangs sykehuskontakt med hjertesvikt som primærdiagnose ved bruk av European Society of Cardiology-kriteriene.

Informasjon til pasientene

Kvalifiserte pasienter vil bli informert om forsøket gjennom plakater og flyers innen avdelingen. Deres behandlende lege eller sykepleier vil informere dem direkte når HFrEF-medisinering starter. De vil bli informert om at avdelingen er en del av et nasjonalt arbeid for å sammenligne to lignende strategier og vil bli orientert om den konkrete strategien som i dag benyttes av hjertesviktklinikken. Pasientene vil ha mulighet til å velge bort alle analyser. De som velger å melde seg ut vil bli registrert i en nasjonalt tilgjengelig REDCap-database.

Behandling i tildelingsarmer

Behandling i klynger vil følge både danske og europeiske retningslinjer. De behandlende legene vil behandle pasienter i henhold til generell klinisk praksis. Randomiseringen gjelder kun på hvilket tidspunkt MRA initieres, ikke det faktiske legemidlet som er foreskrevet. Den veiledende anbefalte behandlingen vil følge både danske og europeiske retningslinjer. De behandlende legene vil behandle pasienter i henhold til generell klinisk praksis. Hvis en pasient har en kontraindikasjon for en bestemt legemiddelklasse (f. overfølsomhet overfor virkestoffet etc.), vil pasienten ikke bli foreskrevet denne klassen medikamenter. En instrumentell variabelanalyse i per-protokollanalysen vil bli brukt for å tillate denne potensielle forvirringen ved (kontra)indikasjon. Det vil ikke være noen ekstra pasientbesøk på grunn av studien, og det vil ikke være noen økt økonomisk belastning for pasienten.

Informasjon til avdelingene om aktiviteter i prøve- og behandlingstildelingen

Hjertesviktklinikker vil bli instruert i forsøkets virksomhet på tre måter: 1) alle kontaktpersoner ved hver hjertesviktklinikk vil få tilsendt protokollen sammen med skriftlige instrukser om gjennomføringen av forsøket; 2) alle hjertesviktklinikker vil bli tilbudt et individuelt møte om gjennomføringen av forsøket; og 3) under forsøket vil alle hjertesviktklinikker kunne kontakte primæretterforskerne med spørsmål angående gjennomføringen av forsøket. Hjertesviktklinikker bytter behandlingsstrategier årlig. Hjertesviktklinikkene vil bli kontaktet 3-4 uker før den planlagte årlige overgangen for å minne dem om den kommende overgangen. I tillegg vil alle hjertesviktklinikker få klistremerker til å sette på dataskjermene, som forteller hvilken strategi som skal brukes i inneværende periode og når neste crossover skjer. For å håndtere spørsmål tilbys alle avdelinger et fysisk eller nettmøte før den årlige overgangen.

Datainnsamling i tildelingsperioden Det vil ikke bli samlet inn studierelaterte data om enkeltpasienter i tildelingsperioden, så det vil ikke være saksskjema.

Oppfølging Pasienter vil bli fulgt i henhold til vanlig behandlingsstandard ved sine respektive hjertesviktklinikker. Siden det ikke er noen avvik fra vanlig klinisk praksis bortsett fra når MRA skal startes, vil pasienter ikke bli sett eller fulgt som en del av en studieprotokoll. De behandlende legene vil avbryte behandlingen etter eget skjønn i henhold til vanlig praksis. Seponering eller cross-over vil ikke frita pasienter fra studien, føre til ytterligere prosedyrer, og vil ikke bli rapportert til sponsor-etterforskeren. Det vil derfor ikke være noen protokollspesifikk oppfølging. Skulle det dukke opp ny informasjon om en av GDMTene, inkludert informasjon som endrer risiko-nytte-forholdet for pasienter eller pasientundergrupper som behandles for hjertesvikt, vil pasientene bli informert om dette via sin lokale hjertesviktklinikk.

For studiespesifikk oppfølging vil data fra det danske hjertesviktregisteret, som rutinemessig lastes opp til Danmarks Statistik, i anonym form knyttes til sykehusinnleggelser, diagnoser, vital status, dødsårsak, utleverte beskrivelser og biokjemi fra The Danske Nationale Pasientregister, Det Danske Civile Registreringssystem, Det Kliniske Laboratorie Information System og det danske Nationale Reseptregister.

Alle pasienter vil bli fulgt opp uavhengig av om de følger tildelingsarmen, går over til den andre armen eller avbryter medisinering. Kun pasienter som velger bort analysen vil ikke bli inkludert i oppfølgingen.

Samtidig behandling Ingen andre behandlinger før, under eller etter utprøvingen vil frita pasienter fra deltakelse. Pasienter kan inkluderes i andre forskningsstudier samtidig og uavhengig av denne protokollen.

Datahåndteringsplan Data vil bli samlet inn og behandlet i samsvar med henholdsvis forordning (EF) nr. 45/2001 og nasjonal databeskyttelseslovgivning som implementerer forordning (EU) 2016/679. Forsøket er registrert hos Knowledge Centre on Data Protection Compliance i Region Midtjylland. Alle data vil bli lagret og analysert på Danmarks Statistiks servere gjennom vår avtale med avdelingen for forskningstjenester ved Danmarks Statistik. Registrering av pasienter som velger bort studien vil bli samlet på papir og lagt inn i en REDcap-database. Etter tildelingsperioden, før noen analyser utføres, vil REDcap-databasen over pasienter som har meldt seg ut, lastes opp til Danmarks Statistiks server og pseudo-anonymisert. Dette vil tillate etterforskere å ekskludere pasienter som har valgt bort alle analyser. Data vil bli lagret i 25 år, hvoretter opt-out-skjemaer vil bli ødelagt.

Kildedata Alle data vil bli samlet inn fra sentrale danske registre. Derfor vil det ikke være noen saksrapportskjemaer; eneste kildedata vil være frameldingsskjemaene fra pasientene som har meldt seg ut.

Analyse Primært endepunkt Det primære endepunktet vil være et kombinert endepunkt av dødelighet av alle årsaker eller første sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt.

Sekundære endepunkter Mortalitet av alle årsaker Første sykehusinnleggelser for hjertesvikt Totalt sykehusinnleggelser Dialyse

Primæranalyse Proporsjonal fare-regresjon av tid til det primære endepunktet fra tidspunktet for første gangs krav på resept på HF-medisin, sammenligner strategiklynger justert for kardiologisk avdeling.

Sekundæranalyser Kostnadseffektivitetsanalyse av hver strategi. Andelen pasienter som forble på MRA-behandling i minimum ett år.

Endring i estimert glomerulær filtrasjonshastighet etter ett år. Forskjell i GDMT-overholdelse Forskjell i pasientrapportert resultat.

Pasientkohort for analyse Pasientkohorten vil bestå av alle pasienter registrert i det danske hjertesviktregisteret i tildelingsperioden med LVEF ≤40 %, unntatt pasienter som hadde meldt seg ut av studien.

Betraktninger om prøvestørrelse Basert på data fra det danske hjertesviktregisteret, forventer etterforskere at ca. 4.000 pasienter vil bli registrert i hjertesviktregisteret årlig. I det danske hjertesviktregisteret er 1-års dødelighet ≈10 %. Med 24 klynger, fire tildelingsperioder og en gjennomsnittlig klyngestørrelse per tildelingsperiode på 100 og forutsatt at 12 % av pasientene i kontrollarmen opplever det primære resultatet med en intraklassekorrelasjon på 0,03 og en klyngeautokorrelasjon 0f 0,8, vil det være en 91 % makt for å oppdage en 15 % reduksjon i primærresultatet i intervensjonsgruppen.

Statistikk Analyser vil bli utført i henhold til anbefalingen i CONSORT-erklæringen for klyngeforsøk. Primære resultater vil bli vurdert som intensjon å behandle. Det vil bli utført en instrumentell variabelanalyse, hvor klyngerandomisering benyttes som instrument for å motta behandling.

Resultater for undergrupper vil bli presentert. Disse vil bli forhåndsspesifisert før prøveavslutning. Allerede planlagte undergruppeanalyser er alder, kjønn, NYHA-klasse, tidligere hjerteinfarkt, tidligere revaskularisering, hypertensjon, diabetes type 2, kroniske nyresykdomsstadier, atrieflimmer/fladder og sosioøkonomisk status. Det vil bli utarbeidet en detaljert statistisk analyseplan før studieavslutning.

Sikkerhet Pasienter vil bli behandlet i henhold til standard klinisk praksis. Derfor er sikkerheten til studiedeltakerne lik sikkerheten til pasienter som ikke deltar i studien.

Alle danske hjertesviktklinikker har sterk erfaring med å sette i gang GDMT for HFrEF, inkludert overvåking av pasientsikkerhet som en del av vanlig praksis. Pasienter som skrives ut fra poliklinikkene vil bli fulgt av sin fastlege med jevnlige sikkerhetsvurderinger som en del av vanlig praksis. Siden pasienter foreskrives den samme medisinske behandlingen, forventer ikke etterforskerne noen endringer i det totale antallet komplikasjoner.