È importante la sequenza dei farmaci per l’insufficienza cardiaca?

Questo studio mira a esaminare se l'inizio anticipato dell'MRA seguito dalla consueta terapia di titolazione del farmaco per HFrEF con ACE o ARB, inibitori SGLT2 e beta-bloccanti può migliorare gli esiti clinici rispetto all'approccio terapeutico consueto (ACEi/ARB o ARNi, BB , SGLT2i seguito da MRA). I ricercatori ipotizzano che l'inizio anticipato dell'MRA possa migliorare l'aderenza alla terapia con MRA. Per testare questa ipotesi, verrà eseguito uno studio randomizzato e controllato confrontando due strategie: [1] inizio iniziale dell'MRA seguito dalla consueta cura di titolazione del farmaco HFrEF rispetto alla consueta auto (ACEi/ARB o ARNi, BB, SGLT2i seguito da MRA). Questo studio fornirà preziose informazioni sull’impatto dell’avvio anticipato dell’MRA sugli esiti dei pazienti, portando potenzialmente a un cambiamento nella gestione dell’HFrEF.

Metodi

Il design CROWD-Sequence è uno studio comparativo sull'efficacia crossover randomizzato in cluster.

Intervento Tutti i pazienti riceveranno un trattamento secondo le linee guida nazionali, che includono tutti e 4 i pilastri del moderno trattamento dell'HFrEF. L'intervento riguarda solo se la clinica per l'insufficienza cardiaca avvia l'MRA anticipatamente alla prima visita, rispetto all'avvio dell'MRA successivamente nella titolazione del farmaco HFrEF.

Assegnazione dei cluster Ciascuna clinica partecipante per lo scompenso cardiaco sarà assegnata a quattro periodi (cluster): due periodi con inizio iniziale dell'MRA seguito dalla cura abituale del farmaco per HFrEF e due periodi con cura abituale della titolazione del farmaco per HFrEF con inizio dell'MRA ad un fase successiva. Le cliniche per l'insufficienza cardiaca verranno assegnate in modo casuale e alterneranno le due strategie ogni anno. Il tempo totale di partecipazione stimato per ciascuna clinica per l'insufficienza cardiaca è di quattro anni. La randomizzazione è in cieco. La randomizzazione delle cliniche per l'insufficienza cardiaca verrà eseguita in modo 1:1. I dettagli sui periodi di randomizzazione e assegnazione verranno archiviati presso lo Sponsor.

Se si prevede che un cluster venga interrotto prima di due anni a causa di cambiamenti organizzativi (ad esempio, se la clinica per l'insufficienza cardiaca viene chiusa o fusa con un'altra clinica), i ricercatori possono modificare la durata dei periodi rimanenti per quel cluster per ottenere periodi di assegnazione compatibili.

Reparti ammissibili Sono ammissibili i dipartimenti di cardiologia danesi con una clinica per l'insufficienza cardiaca che fa capo al Registro danese dell'insufficienza cardiaca. Tutte le persone di contatto responsabili sono elencate nell'Appendice 1. Ogni persona da contattare rispetterà i requisiti del protocollo. Inoltre, tutte le 26 cliniche per l'insufficienza cardiaca avranno gli stessi criteri di inclusione ed esclusione indipendentemente dall'assegnazione del cluster.

Pazienti idonei

I pazienti verranno identificati una volta registrati nel registro danese dell'insufficienza cardiaca. Tutti i pazienti di età ≥ 18 anni a cui è stata diagnosticata una nuova diagnosi di HFrEF e che vengono assegnati a una clinica ambulatoriale per l'aumento della titolazione della terapia medica diretta dalle linee guida per HFrEF presso i dipartimenti di cardiologia partecipanti sono candidati allo studio. I pazienti saranno informati dello studio e avranno la possibilità di rinunciare a tutte le analisi.

I criteri per essere inclusi nel registro danese dello scompenso cardiaco sono descritti in Schjoedt et al., 2016. [11] In breve, i pazienti arruolati nel registro devono avere almeno 18 anni e avere un primo contatto ospedaliero con insufficienza cardiaca come diagnosi primaria utilizzando i criteri della Società Europea di Cardiologia.

Informazioni ai pazienti

I pazienti idonei saranno informati della sperimentazione tramite poster e volantini all'interno del dipartimento. Il medico o l'infermiere curante li informerà direttamente quando inizierà il trattamento con HFrEF. Verranno informati che il dipartimento fa parte di uno sforzo nazionale per confrontare due strategie simili e verranno informati sulla strategia specifica attualmente impiegata dalla clinica per l'insufficienza cardiaca. I pazienti avranno la possibilità di rinunciare a tutte le analisi. Coloro che scelgono di rinunciare saranno registrati in un database REDCap accessibile a livello nazionale.

Trattamento nei bracci di allocazione

Il trattamento in cluster aderirà alle linee guida sia danesi che europee. I medici curanti tratteranno i pazienti secondo la pratica clinica generale. La randomizzazione riguarda solo il momento in cui viene iniziata la MRA, non il farmaco effettivamente prescritto. Il trattamento raccomandato dalle linee guida aderirà sia alle linee guida danesi che a quelle europee. I medici curanti tratteranno i pazienti secondo la pratica clinica generale. Se un paziente ha una controindicazione per una specifica classe di farmaci (ad es. ipersensibilità al principio attivo ecc.), al paziente non verrà prescritta questa classe di farmaci. Verrà utilizzata un'analisi delle variabili strumentali nell'analisi per protocollo per consentire questo potenziale confondimento dovuto alla (contro)indicazione. Non ci saranno visite aggiuntive ai pazienti a causa dello studio e non ci sarà alcun aumento dell'onere economico per il paziente.

Informazione ai reparti sulle attività della sperimentazione e sull'assegnazione delle cure

Le cliniche per lo scompenso cardiaco verranno istruite sulle attività della sperimentazione in tre modi: 1) a tutte le persone di contatto presso ciascuna clinica per lo scompenso cardiaco verrà inviato il protocollo insieme alle istruzioni scritte sulla conduzione della sperimentazione; 2) a tutte le cliniche per l'insufficienza cardiaca verrà offerto un incontro individuale sulla conduzione della sperimentazione; e 3) durante lo studio, tutte le cliniche per l'insufficienza cardiaca potranno contattare i ricercatori principali con domande riguardanti lo svolgimento dello studio. Le cliniche per l’insufficienza cardiaca cambiano ogni anno le strategie di trattamento. Le cliniche per l'insufficienza cardiaca verranno contattate 3-4 settimane prima del passaggio annuale programmato per ricordare loro l'imminente passaggio. Inoltre, tutti gli ambulatori per lo scompenso cardiaco riceveranno adesivi da applicare sui monitor dei computer, che indicheranno quale strategia utilizzare nel periodo corrente e quando si verificherà il prossimo crossover. Per gestire le domande, a tutti i dipartimenti viene offerto un incontro fisico o online prima del passaggio annuale.

Raccolta dei dati durante il periodo di assegnazione Durante il periodo di assegnazione non verranno raccolti dati relativi allo studio sui singoli pazienti, pertanto non verranno forniti moduli di segnalazione dei casi.

Follow-up I pazienti verranno seguiti secondo il consueto standard di cura presso le rispettive cliniche per l'insufficienza cardiaca. Poiché non vi è alcuna deviazione dalla pratica clinica abituale, tranne quando iniziare l'MRA, i pazienti non verranno visti o seguiti come parte di un protocollo di studio. I medici curanti interromperanno il trattamento a loro discrezione secondo la prassi abituale. L'interruzione o il crossover non esonereranno i pazienti dallo studio, non comporteranno procedure aggiuntive e non saranno segnalati allo sponsor-investigatore. Pertanto, non ci sarà alcun follow-up specifico del protocollo. Qualora emergessero nuove informazioni su uno dei GDMT, comprese informazioni che modificano il rapporto rischio-beneficio per i pazienti o i sottogruppi di pazienti trattati per insufficienza cardiaca, i pazienti ne verranno informati tramite la loro clinica locale per lo scompenso cardiaco.

Per il follow-up specifico dello studio, i dati del Registro danese dell'insufficienza cardiaca, che viene regolarmente caricato su Statistics Denmark, saranno collegati in forma anonima ai ricoveri ospedalieri, alle diagnosi, allo stato vitale, alla causa di morte, alle descrizioni dispensate e alla biochimica del The Registro nazionale danese dei pazienti, sistema di registrazione civile danese, sistema informativo del laboratorio clinico e registro nazionale danese delle prescrizioni.

Tutti i pazienti saranno seguiti indipendentemente dal fatto che aderiscano al braccio di assegnazione, passino all'altro braccio o interrompano il trattamento. Solo i pazienti che rinunciano all'analisi non saranno inclusi nel follow-up.

Trattamento concomitante Nessun altro trattamento prima, durante o dopo lo studio esenterà i pazienti dalla partecipazione. I pazienti possono essere inclusi in altri studi di ricerca contemporaneamente e indipendentemente da questo protocollo.

Piano di gestione dei dati I dati saranno raccolti e trattati in conformità rispettivamente al Regolamento (CE) n. 45/2001 e alla normativa nazionale sulla protezione dei dati che attua il Regolamento (UE) 2016/679. Lo studio è registrato presso il Knowledge Center sulla conformità alla protezione dei dati nella regione della Danimarca centrale. Tutti i dati verranno archiviati e analizzati sui server di Statistics Denmark attraverso il nostro accordo con la Divisione dei servizi di ricerca di Statistics Denmark. La registrazione dei pazienti che rinunciano allo studio verrà raccolta su supporto cartaceo e inserita in un database REDcap. Dopo il periodo di assegnazione, prima che venga eseguita qualsiasi analisi, il database REDcap dei pazienti che hanno rinunciato verrà caricato sul server di Statistics Denmark e pseudo-anonimo. Ciò consentirà ai ricercatori di escludere i pazienti che hanno rinunciato a tutte le analisi. I dati saranno conservati per 25 anni trascorsi i quali i moduli di opt-out verranno distrutti.

Dati di origine Tutti i dati saranno raccolti dai registri centrali danesi. Pertanto non ci saranno moduli per la segnalazione dei casi; gli unici dati di origine saranno i moduli di rinuncia dei pazienti che hanno rinunciato.

Analisi Endpoint primario L'endpoint primario sarà un endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o primo ricovero ospedaliero per peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Endpoint secondari Mortalità per tutte le cause Primi ricoveri per insufficienza cardiaca Ricoveri totali Dialisi

Analisi primaria Regressione del rischio proporzionale nel tempo rispetto all'endpoint primario dal momento della prima richiesta di prescrizione di farmaci per l'insufficienza cardiaca, confrontando i cluster strategici adattati per il dipartimento di cardiologia.

Analisi secondarie Analisi costo-efficacia di ciascuna strategia. La percentuale di pazienti che sono rimasti in trattamento con MRA per un minimo di un anno.

Variazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata a un anno. Differenza nell'aderenza al GDMT Differenza negli esiti riportati dal paziente.

Coorte di pazienti per l'analisi La coorte di pazienti sarà composta da tutti i pazienti registrati nel registro danese dell'insufficienza cardiaca durante il periodo di assegnazione con LVEF ≤40%, esclusi i pazienti che avevano rinunciato allo studio.

Considerazioni sulla dimensione del campione Sulla base dei dati del Registro danese dell'insufficienza cardiaca, i ricercatori prevedono che circa 4.000 pazienti verranno arruolati ogni anno nel registro dell'insufficienza cardiaca. Nel registro danese dell’insufficienza cardiaca, la mortalità a 1 anno è ≈10%. Con 24 cluster, quattro periodi di allocazione e una dimensione media dei cluster per periodo di allocazione pari a 100 e assumendo che il 12% dei pazienti nel braccio di controllo sperimenti l'esito primario con una correlazione intraclasse di 0,03 e un'autocorrelazione dei cluster 0f 0,8, ci sarà un 91 Potenza percentuale di rilevare una riduzione del 15% dell'esito primario nel gruppo di intervento.

Le analisi statistiche saranno eseguite secondo le raccomandazioni della dichiarazione CONSORT per gli studi sui cluster. I risultati primari saranno valutati come intenzione di trattare. Verrà eseguita un'analisi delle variabili strumentali, in cui la randomizzazione dei cluster viene utilizzata come strumento per ricevere il trattamento.

Verranno presentati i risultati per i sottogruppi. Questi saranno prespecificati prima della conclusione del processo. Le analisi dei sottogruppi già pianificate riguardano età, sesso, classe NYHA, precedente infarto miocardico, precedente rivascolarizzazione, ipertensione, diabete di tipo 2, stadi della malattia renale cronica, fibrillazione/flutter atriale e stato socio-economico. Un piano dettagliato di analisi statistica sarà preparato prima della conclusione dello studio.

Sicurezza I pazienti saranno trattati secondo la pratica clinica standard. Pertanto, la sicurezza dei partecipanti allo studio è uguale a quella dei pazienti che non partecipano allo studio.

Tutte le cliniche danesi per lo scompenso cardiaco hanno una forte esperienza nell’avvio della GDMT per l’HFrEF, incluso il monitoraggio della sicurezza del paziente come parte della pratica comune. I pazienti dimessi dagli ambulatori saranno seguiti dal loro medico di base con regolari valutazioni di sicurezza come parte della pratica comune. Poiché ai pazienti viene prescritta la stessa terapia medica, i ricercatori non si aspettano alcun cambiamento nel numero complessivo di complicanze.