Czy kolejność leków na niewydolność serca ma znaczenie

Celem tego badania jest sprawdzenie, czy rozpoczęcie od razu MRA, a następnie zwykłe leczenie polegające na zwiększaniu dawki leku HFrEF za pomocą ACE lub ARB, inhibitorów SGLT2 i beta-blokerów może poprawić wyniki kliniczne w porównaniu ze zwykłym podejściem do leczenia (ACEi/ARB lub ARNi, BB , SGLT2i, po którym następuje MRA). Badacze stawiają hipotezę, że wcześniejsze rozpoczęcie leczenia MRA może poprawić przestrzeganie terapii MRA. Aby przetestować tę hipotezę, zostanie przeprowadzone randomizowane, kontrolowane badanie klastrowe porównujące dwie strategie: [1] rozpoczęcie leczenia MRA z góry, a następnie zwykłe zwiększanie dawki leku HFrEF w porównaniu ze zwykłym samochodem (ACEi/ARB lub ARNi, BB, SGLT2i, a następnie MRA). Badanie to dostarczy cennych informacji na temat tego, czy rozpoczęcie MRA z góry wpływa na wyniki leczenia pacjentów, potencjalnie prowadząc do zmiany w leczeniu HFrEF.

Metody

Projekt CROWD-Sequence to randomizowane, krzyżowe, porównawcze badanie skuteczności z randomizacją klastrów.

Interwencja Wszyscy pacjenci będą leczeni zgodnie z krajowymi wytycznymi, które obejmują wszystkie 4 filary nowoczesnego leczenia HFrEF. Interwencja polega na tym, że klinika leczenia niewydolności serca rozpoczyna leczenie MRA od razu podczas pierwszej wizyty, w porównaniu z rozpoczęciem MRA później w ramach zwiększania dawki leku HFrEF.

Przydział grup Każda uczestnicząca klinika leczenia niewydolności serca zostanie przydzielona do czterech okresów (klastrów): dwa okresy z początkowym rozpoczęciem leczenia MRA, po którym następuje zwykła opieka nad lekiem HFrEF i dwa okresy ze zwykłą opieką polegającą na zwiększaniu dawki leku HFrEF z rozpoczęciem leczenia MRA o późniejszy etap. Kliniki leczenia niewydolności serca będą przydzielane losowo i co roku będą stosować na zmianę obie strategie. Szacowany całkowity czas uczestnictwa w każdej klinice leczenia niewydolności serca wynosi cztery lata. Randomizacja nie jest zaślepiona. Randomizacja klinik leczenia niewydolności serca zostanie przeprowadzona w stosunku 1:1. Szczegóły dotyczące okresów randomizacji i alokacji będą przechowywane u Sponsora.

Jeśli klaster ma zakończyć działalność przed upływem dwóch lat ze względu na zmiany organizacyjne (np. jeśli klinika leczenia niewydolności serca zostanie zamknięta lub połączona z inną kliniką), badacze mogą zmienić czas trwania pozostałych okresów dla tego klastra, aby uzyskać zgodne okresy przydziału.

Kwalifikujące się oddziały Duńskie oddziały kardiologii posiadające klinikę niewydolności serca zgłaszającą się do Duńskiego Rejestru Niewydolności Serca kwalifikują się. Wszystkie odpowiedzialne osoby kontaktowe wymieniono w Załączniku 1. Każda osoba kontaktowa będzie przestrzegać wymagań protokołu. Co więcej, wszystkie 26 klinik leczenia niewydolności serca będą miały takie same kryteria włączenia i wyłączenia, niezależnie od przynależności do klastra.

Kwalifikujący się pacjenci

Pacjenci zostaną zidentyfikowani po zarejestrowaniu się w duńskim rejestrze niewydolności serca. Do badania kwalifikują się wszyscy pacjenci w wieku ≥18 lat, u których niedawno zdiagnozowano HFrEF i przydzieleni do przychodni w celu zwiększenia dawki leczenia HFrEF zgodnie z wytycznymi na uczestniczących oddziałach kardiologii. Pacjenci zostaną poinformowani o badaniu i otrzymają możliwość rezygnacji ze wszystkich analiz.

Kryteria wpisu do Duńskiego Rejestru Niewydolności Serca opisano w Schjoedt i wsp., 2016. [11] Krótko mówiąc, pacjenci wpisani do rejestru muszą mieć ukończone 18 lat i mieć pierwszy kontakt ze szpitalem z powodu niewydolności serca jako rozpoznania pierwotnego zgodnie z kryteriami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

Informacje dla pacjentów

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poinformowani o badaniu za pośrednictwem plakatów i ulotek umieszczonych na oddziale. Lekarz prowadzący lub pielęgniarka poinformują ich bezpośrednio o rozpoczęciu podawania leku HFrEF. Zostaną poinformowani, że oddział uczestniczy w ogólnokrajowym wysiłku mającym na celu porównanie dwóch podobnych strategii i zostaną poinformowani o konkretnej strategii stosowanej obecnie przez klinikę niewydolności serca. Pacjenci będą mieli możliwość rezygnacji ze wszystkich analiz. Osoby, które zdecydują się na rezygnację, zostaną zarejestrowane w ogólnokrajowej bazie danych REDCap.

Traktowanie w ramionach alokacji

Leczenie w skupiskach będzie zgodne z wytycznymi duńskimi i europejskimi. Lekarze prowadzący będą leczyć pacjentów zgodnie z ogólną praktyką kliniczną. Randomizacja dotyczy jedynie momentu rozpoczęcia MRA, a nie faktycznego przepisanego leku. Leczenie zalecane w wytycznych będzie zgodne z wytycznymi duńskimi i europejskimi. Lekarze prowadzący będą leczyć pacjentów zgodnie z ogólną praktyką kliniczną. Jeżeli u pacjenta występują przeciwwskazania do stosowania określonej grupy leków (np. nadwrażliwość na substancję czynną itp.), wówczas pacjentowi nie zostanie przepisana ta klasa leków. W analizie per-protocol zostanie zastosowana analiza zmiennych instrumentalnych, aby uwzględnić potencjalne zakłócenia w wyniku (przeciw)wskazania. W związku z badaniem nie będzie żadnych dodatkowych wizyt pacjentów, ani nie będzie żadnego zwiększonego obciążenia ekonomicznego dla pacjenta.

Informacje dla oddziałów o działaniach związanych z badaniem i przydziałem leczenia

Kliniki niewydolności serca zostaną poinstruowane w zakresie czynności związanych z badaniem na trzy sposoby: 1) wszystkim osobom kontaktowym w każdej klinice niewydolności serca zostanie przesłany protokół wraz z pisemnymi instrukcjami dotyczącymi przebiegu badania; 2) wszystkim poradniom leczenia niewydolności serca zostanie zaproponowane indywidualne spotkanie w sprawie przebiegu badania; oraz 3) w trakcie badania wszystkie kliniki zajmujące się niewydolnością serca będą mogły kontaktować się z głównymi badaczami w przypadku pytań dotyczących przebiegu badania. Kliniki niewydolności serca co roku zmieniają strategie leczenia. Na 3–4 tygodnie przed planowaną coroczną zmianą leczenia skontaktujemy się z klinikami leczenia niewydolności serca, aby przypomnieć im o zbliżającej się zmianie. Ponadto wszystkie kliniki leczenia niewydolności serca otrzymają naklejki do umieszczenia na monitorach komputerów, które informują, jaką strategię zastosować w bieżącym okresie i kiedy nastąpi kolejne skrzyżowanie. Aby odpowiedzieć na pytania, wszystkim działom oferujemy możliwość odbycia spotkania fizycznego lub online przed coroczną zmianą.

Zbieranie danych w okresie alokacji W okresie alokacji nie będą zbierane żadne dane dotyczące poszczególnych pacjentów związane z badaniem, dlatego nie będą dostępne formularze opisów przypadków.

Obserwacja Pacjenci będą obserwowani zgodnie ze zwykłymi standardami opieki w odpowiednich klinikach leczenia niewydolności serca. Ponieważ nie ma odstępstw od zwykłej praktyki klinicznej, z wyjątkiem momentu rozpoczęcia MRA, pacjenci nie będą przyjmowani ani obserwowani w ramach protokołu badania. Lekarz prowadzący zaprzestanie leczenia według własnego uznania i zgodnie ze zwyczajową praktyką. Przerwanie lub przeniesienie na inny podmiot nie zwalnia pacjentów z badania, nie powoduje dodatkowych procedur i nie będzie zgłaszane sponsorowi-badaczowi. W związku z tym nie będzie żadnych działań następczych związanych z protokołem. W przypadku pojawienia się nowych informacji na temat jednego z GDMT, w tym informacji zmieniających stosunek korzyści do ryzyka dla pacjentów lub podgrup pacjentów leczonych z powodu niewydolności serca, pacjenci zostaną o tym poinformowani za pośrednictwem lokalnej kliniki leczenia niewydolności serca.

Na potrzeby obserwacji specyficznej dla badania dane z Duńskiego Rejestru Niewydolności Serca, który jest rutynowo przesyłany do Duńskiego Urzędu Statystycznego, zostaną powiązane w anonimowej formie z przyjęciami do szpitala, diagnozami, stanem życiowym, przyczyną śmierci, wydanymi opisami i biochemią z The Duński Krajowy Rejestr Pacjentów, Duński System Rejestracji Cywilnej, System Informacji o Laboratorium Klinicznym i Duński Krajowy Rejestr Recept.

Wszyscy pacjenci będą objęci obserwacją niezależnie od tego, czy zastosują się do grupy przydzielonej, przejdą do drugiej grupy, czy też zaprzestaną leczenia. Jedynie pacjenci, którzy zrezygnują z analizy, nie zostaną uwzględnieni w obserwacji.

Leczenie skojarzone Żadne inne metody leczenia przed, w trakcie lub po badaniu nie zwalniają pacjentów z udziału w badaniu. Pacjenci mogą być włączani do innych badań jednocześnie i niezależnie od niniejszego protokołu.

Plan zarządzania danymi Dane będą gromadzone i przetwarzane odpowiednio zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 45/2001 i krajowymi przepisami dotyczącymi ochrony danych wdrażającymi rozporządzenie (UE) 2016/679. Wersja próbna jest zarejestrowana w Centrum Wiedzy na temat zgodności z przepisami w zakresie ochrony danych w regionie środkowej Danii. Wszystkie dane będą przechowywane i analizowane na serwerach Statistics Denmark na mocy naszej umowy z Działem Usług Badawczych w Statistics Denmark. Rejestracja pacjentów, którzy zrezygnują z badania, będzie gromadzona w formie papierowej i wprowadzana do bazy danych REDcap. Po upływie okresu alokacji, przed wykonaniem jakichkolwiek analiz, baza danych REDcap zawierająca pacjentów, którzy zrezygnowali, zostanie przesłana na serwer Statistics Denmark i poddana pseudoanonimizacji. Umożliwi to badaczom wykluczenie pacjentów, którzy zrezygnowali ze wszystkich analiz. Dane będą przechowywane przez 25 lat, po czym formularze rezygnacji zostaną zniszczone.

Dane źródłowe Wszystkie dane zostaną zebrane z centralnych duńskich rejestrów. W związku z tym nie będzie formularzy opisów przypadków; jedynymi danymi źródłowymi będą formularze rezygnacji od pacjentów, którzy zrezygnowali.

Analiza Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny lub pierwszą hospitalizację z powodu zaostrzenia niewydolności serca.

Drugorzędowe punkty końcowe Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny Pierwsze hospitalizacje z powodu niewydolności serca Całkowita liczba hospitalizacji Dializa

Analiza pierwotna Proporcjonalna regresja ryzyka w czasie do pierwszorzędowego punktu końcowego od chwili pierwszego ubiegania się o receptę na lek na HF, porównanie klastrów strategii dostosowanych do oddziału kardiologii.

Analizy wtórne Analiza opłacalności każdej strategii. Odsetek pacjentów, którzy kontynuowali leczenie MRA przez co najmniej rok.

Zmiana szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej w ciągu jednego roku. Różnica w przestrzeganiu GDMT Różnica w wynikach zgłaszanych przez pacjentów.

Kohorta pacjentów do analizy Kohorta pacjentów będzie składać się ze wszystkich pacjentów zarejestrowanych w Duńskim Rejestrze Niewydolności Serca w okresie alokacji z LVEF ≤40%, z wyłączeniem pacjentów, którzy zrezygnowali z badania.

Rozważania dotyczące wielkości próby Na podstawie danych z Duńskiego Rejestru Niewydolności Serca badacze spodziewają się, że co roku do rejestru niewydolności serca będzie zapisywanych około 4000 pacjentów. W duńskim rejestrze niewydolności serca śmiertelność w ciągu roku wynosi ≈10%. Przy 24 skupieniach, czterech okresach alokacji i średniej wielkości klastrów na okres alokacji wynoszącej 100 oraz przy założeniu, że 12% pacjentów w ramieniu kontrolnym doświadcza pierwotnego wyniku z korelacją wewnątrzklasową wynoszącą 0,03 i autokorelacją skupień 0f 0,8, otrzymamy 91 % mocy do wykrycia 15% redukcji pierwotnego wyniku w grupie interwencyjnej.

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone zgodnie z zaleceniem oświadczenia CONSORT dla prób klastrowych. Wyniki pierwotne zostaną ocenione jako zgodne z zamiarem leczenia. Przeprowadzona zostanie analiza zmiennych instrumentalnych, w której randomizacja skupień zostanie wykorzystana jako narzędzie do leczenia.

Zostaną zaprezentowane wyniki dla podgrup. Zostaną one określone z góry przed zakończeniem okresu próbnego. Zaplanowane już analizy podgrup obejmują wiek, płeć, klasę NYHA, przebyty zawał mięśnia sercowego, wcześniejszą rewaskularyzację, nadciśnienie, cukrzycę typu 2, stadia przewlekłej choroby nerek, migotanie/trzepotanie przedsionków oraz status społeczno-ekonomiczny. Szczegółowy plan analizy statystycznej zostanie przygotowany przed zakończeniem badania.

Bezpieczeństwo Pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Tym samym bezpieczeństwo uczestników badania jest takie samo jak pacjentów niebiorących udziału w badaniu.

Wszystkie duńskie kliniki zajmujące się niewydolnością serca mają duże doświadczenie w inicjowaniu GDMT w przypadku HFrEF, w tym w monitorowaniu bezpieczeństwa pacjentów w ramach powszechnej praktyki. Pacjenci wypisywani z przychodni będą obserwowani przez lekarza rodzinnego, który będzie regularnie przeprowadzał ocenę bezpieczeństwa w ramach powszechnej praktyki. Ponieważ pacjentom przepisuje się tę samą terapię medyczną, badacze nie spodziewają się żadnych zmian w ogólnej liczbie powikłań.