Имеет ли значение последовательность приема лекарств при сердечной недостаточности?

Целью данного исследования является изучение того, может ли предварительное начало MRA с последующим обычным лечением препаратами HFrEF с повышением титрации ACE или ARB, ингибиторами SGLT2 и бета-блокаторами улучшить клинические результаты по сравнению с обычным подходом к лечению (ACEi/ARB или ARNi, BB). , SGLT2i, за которым следует MRA). Исследователи предполагают, что предварительное начало MRA может повысить приверженность терапии MRA. Чтобы проверить эту гипотезу, будет проведено кластерное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее две стратегии: [1] предварительное начало MRA с последующим обычным уходом за титрованием препарата HFrEF по сравнению с обычным автомобилем (ACEi/ARB или ARNi, BB, SGLT2i с последующим МРА). Это исследование предоставит ценную информацию о том, влияет ли предварительное начало MRA на исходы пациентов, потенциально приводя к изменению управления HFrEF.

Методы

Design CROWD-Sequence — это кластерно-рандомизированное перекрестное сравнительное исследование эффективности.

Вмешательство Все пациенты будут получать лечение в соответствии с национальными рекомендациями, которые включают все 4 основных направления современного лечения СНнФВ. Вмешательство заключается только в том, начинает ли клиника сердечной недостаточности MRA заранее при первом посещении, по сравнению с началом MRA позже при титровании препарата HFrEF.

Распределение кластеров Каждая участвующая клиника сердечной недостаточности будет распределена по четырем периодам (кластерам): два периода с предварительным началом MRA с последующим обычным лечением препаратами HFrEF и два периода с обычным уходом за титрованием препарата HFrEF с началом MRA в более поздний этап. Клиники сердечной недостаточности будут распределяться случайным образом и ежегодно чередовать две стратегии. Предполагаемый общий срок участия каждой клиники сердечной недостаточности составляет четыре года. Рандомизация является неслепой. Рандомизация клиник сердечной недостаточности будет осуществляться в соотношении 1:1. Подробная информация о периодах рандомизации и распределения будет храниться у Спонсора.

Если кластер планируется прекратить раньше, чем через два года из-за организационных изменений (например, если клиника сердечной недостаточности закрывается или объединяется с другой клиникой), исследователи могут изменить продолжительность оставшихся периодов для этого кластера, чтобы получить совместимые периоды распределения.

Приемлемые отделения. К участию допускаются датские кардиологические отделения с клиникой сердечной недостаточности, зарегистрированной в Датском регистре сердечной недостаточности. Все ответственные контактные лица указаны в Приложении 1. Каждое контактное лицо будет соблюдать требования протокола. Кроме того, все 26 клиник сердечной недостаточности будут иметь одинаковые критерии включения и исключения, независимо от их кластерного распределения.

Подходящие пациенты

Пациенты будут идентифицированы при регистрации в Датском реестре сердечной недостаточности. Кандидатами для участия в исследовании являются все пациенты в возрасте ≥18 лет, у которых впервые диагностирована ССНнФВ и которые направляются в амбулаторную клинику для повышения дозы медикаментозной терапии ССНнФВ в соответствии с рекомендациями в участвующих отделениях кардиологии. Пациенты будут проинформированы об исследовании и получат возможность отказаться от всех анализов.

Критерии включения в Датский регистр сердечной недостаточности описаны Schjoedt et al., 2016. [11] Вкратце, пациенты, включенные в реестр, должны быть не моложе 18 лет и впервые обратиться в больницу с сердечной недостаточностью в качестве основного диагноза согласно критериям Европейского общества кардиологов.

Информация для пациентов

Подходящие пациенты будут проинформированы об исследовании посредством плакатов и листовок в отделении. Лечащий врач или медсестра проинформируют их непосредственно о начале лечения HFrEF. Они будут проинформированы о том, что отделение участвует в национальной программе по сравнению двух аналогичных стратегий, и будут проинформированы о конкретной стратегии, которую в настоящее время использует клиника сердечной недостаточности. Пациенты будут иметь возможность отказаться от всех анализов. Те, кто решит отказаться, будут зарегистрированы в общенациональной базе данных REDCap.

Лечение в распределительных отделениях

Лечение в кластерах будет соответствовать как датским, так и европейским рекомендациям. Лечащие врачи будут лечить пациентов в соответствии с общей клинической практикой. Рандомизация учитывает только момент начала MRA, а не фактическое назначение препарата. Рекомендуемое руководством лечение будет соответствовать как датским, так и европейским рекомендациям. Лечащие врачи будут лечить пациентов в соответствии с общей клинической практикой. Если у пациента есть противопоказания к приему определенного класса препаратов (например, повышенная чувствительность к действующему веществу и др.), то пациенту этот класс препаратов не назначат. Инструментальный анализ переменных в анализе каждого протокола будет использоваться, чтобы учесть это потенциальное влияние (противо)показаний. В связи с исследованием не будет никаких дополнительных посещений пациентов, и не будет дополнительной экономической нагрузки на пациента.

Информация для отделений о деятельности по распределению исследований и лечения.

Клиники сердечной недостаточности будут проинструктированы о деятельности исследования тремя способами: 1) всем контактным лицам в каждой клинике сердечной недостаточности будет направлен протокол вместе с письменными инструкциями по проведению исследования; 2) всем клиникам сердечной недостаточности будет предложена индивидуальная встреча по проведению исследования; и 3) во время исследования все клиники сердечной недостаточности смогут обращаться к основным исследователям с вопросами, касающимися проведения исследования. Клиники сердечной недостаточности ежегодно меняют стратегии лечения. За 3–4 недели до запланированного ежегодного перехода свяжутся с клиниками сердечной недостаточности, чтобы напомнить им о предстоящем переходе. Кроме того, все клиники сердечной недостаточности получат наклейки для размещения на мониторах компьютеров, на которых будет указано, какую стратегию использовать в текущий период и когда произойдет следующий переход. Для решения вопросов всем отделам предлагается очная или онлайн-встреча перед ежегодным переходом.

Сбор данных в течение периода распределения. В течение периода распределения данные, связанные с исследованием, по отдельным пациентам собираться не будут, поэтому не будет форм отчетов о случаях заболевания.

Последующее наблюдение Пациенты будут наблюдаться в соответствии с обычными стандартами лечения в соответствующих клиниках сердечной недостаточности. Поскольку не существует никаких отклонений от обычной клинической практики, за исключением случаев, когда необходимо начать MRA, пациенты не будут наблюдаться или наблюдаться в рамках протокола исследования. Лечащие врачи прекратят лечение по своему усмотрению в соответствии с обычной практикой. Прекращение участия или переход не освобождает пациентов от участия в исследовании, не требует дополнительных процедур и не сообщается спонсору-исследователю. Следовательно, не будет никаких последующих действий, специфичных для протокола. Если появится новая информация об одном из GDMT, включая информацию, которая меняет соотношение риска и пользы для пациентов или подгрупп пациентов, получающих лечение по поводу сердечной недостаточности, пациенты будут проинформированы об этом через местную клинику сердечной недостаточности.

Для последующего наблюдения за конкретным исследованием данные из Датского реестра сердечной недостаточности, который регулярно загружается в Статистическое управление Дании, будут в анонимной форме связаны с госпитализацией, диагнозами, жизненным статусом, причиной смерти, выданными описаниями и биохимическими данными из The Датский национальный реестр пациентов, Датская система регистрации актов гражданского состояния, Информационная система клинических лабораторий и Датский национальный реестр рецептов.

Все пациенты будут находиться под наблюдением независимо от того, придерживаются ли они группы распределения, переходят ли в другую группу или прекращают лечение. Только пациенты, отказавшиеся от анализа, не будут включены в последующее наблюдение.

Сопутствующее лечение Никакое другое лечение до, во время или после исследования не освобождает пациентов от участия. Пациенты могут быть включены в другие исследования одновременно и независимо от этого протокола.

План управления данными Данные будут собираться и обрабатываться в соответствии с Регламентом (ЕС) № 45/2001 и национальным законодательством о защите данных, реализующим Регламент (ЕС) 2016/679, соответственно. Исследование зарегистрировано в Центре знаний по соблюдению требований по защите данных в регионе Центральная Дания. Все данные будут храниться и анализироваться на серверах Статистического управления Дании по нашему соглашению с Отделом исследовательских услуг Статистического управления Дании. Регистрация пациентов, отказавшихся от участия в исследовании, будет собрана на бумаге и внесена в базу данных REDcap. По истечении периода распределения, до проведения каких-либо анализов, база данных REDcap пациентов, отказавшихся от участия, будет загружена на сервер Статистического управления Дании и псевдоанонимизирована. Это позволит исследователям исключить пациентов, отказавшихся от всех анализов. Данные будут храниться в течение 25 лет, после чего формы отказа будут уничтожены.

Исходные данные Все данные будут собраны из центральных датских реестров. Следовательно, не будет никаких форм отчетов о случаях заболевания; Единственными исходными данными будут формы отказа от участия пациентов, которые отказались от участия.

Анализ Первичная конечная точка Первичной конечной точкой будет комбинированная конечная точка смертности от всех причин или первой госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности.

Вторичные конечные точки Смертность от всех причин Первичные госпитализации по поводу сердечной недостаточности Общее количество госпитализаций Диализ

Первичный анализ. Пропорциональная регрессия риска во времени до первичной конечной точки с момента первого обращения за рецептом на лекарство от СН, сравнение стратегических кластеров с поправкой на отделение кардиологии.

Вторичный анализ Анализ экономической эффективности каждой стратегии. Доля пациентов, которые продолжали лечение MRA в течение как минимум одного года.

Изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации через год. Разница в приверженности GDMT. Разница в результатах, сообщаемых пациентами.

Группа пациентов для анализа Группа пациентов будет состоять из всех пациентов, зарегистрированных в Датском регистре сердечной недостаточности в течение периода распределения с ФВЛЖ ≤40%, исключая пациентов, отказавшихся от участия в исследовании.

Соображения относительно размера выборки Основываясь на данных Датского регистра сердечной недостаточности, исследователи ожидают, что ежегодно в регистр сердечной недостаточности будут включаться около 4000 пациентов. В Датском регистре сердечной недостаточности смертность в течение 1 года составляет ≈10%. При 24 кластерах, четырех периодах распределения и среднем размере кластера на период распределения, равном 100, и предположении, что у 12% пациентов в контрольной группе наблюдается первичный результат с внутриклассовой корреляцией 0,03 и автокорреляцией кластера 0f 0,8, будет 91 % мощности для обнаружения 15%-ного снижения основного результата в группе вмешательства.

Статистический анализ будет выполняться в соответствии с рекомендациями заявления CONSORT для кластерных испытаний. Первичные результаты будут оцениваться как намеренное лечение. Будет проведен анализ инструментальных переменных, в котором кластерная рандомизация используется в качестве инструмента для получения лечения.

Будут представлены результаты по подгруппам. Они будут заранее определены до завершения пробного периода. Уже запланированы анализы подгрупп по возрасту, полу, классу по NYHA, предыдущему инфаркту миокарда, предыдущей реваскуляризации, гипертонии, диабету 2 типа, стадиям хронической болезни почек, мерцательной аритмии/трепетанию предсердий и социально-экономическому статусу. Подробный план статистического анализа будет подготовлен до завершения исследования.

Безопасность Пациенты будут получать лечение в соответствии со стандартной клинической практикой. Следовательно, безопасность участников исследования равна безопасности пациентов, не участвующих в исследовании.

Все датские клиники сердечной недостаточности имеют большой опыт инициирования GDMT при СНнФВ, включая мониторинг безопасности пациентов в рамках обычной практики. За пациентами, выписанными из амбулаторных клиник, будет следить врач общей практики с регулярными оценками безопасности в рамках обычной практики. Поскольку пациентам назначают одинаковую медикаментозную терапию, исследователи не ожидают каких-либо изменений в общем количестве осложнений.