Is de volgorde van medicatie tegen hartfalen van belang?

Deze studie heeft tot doel te onderzoeken of het vooraf starten van MRA gevolgd door de gebruikelijke zorg voor optitratie van HFrEF-medicatie met ACE of ARB, SGLT2-remmers en bètablokkers de klinische resultaten kan verbeteren in vergelijking met de gebruikelijke zorgbenadering (ACEi/ARB of ARNi, BB , SGLT2i gevolgd door MRA). De onderzoekers veronderstellen dat het vooraf starten van MRA de therapietrouw kan vergroten. Om deze hypothese te testen zal een clustergerandomiseerde gecontroleerde studie worden uitgevoerd waarin twee strategieën worden vergeleken: [1] vooraf starten van MRA gevolgd door de gebruikelijke zorg voor optitratie van HFrEF-medicatie versus gebruikelijke auto (ACEi/ARB of ARNi, BB, SGLT2i gevolgd door MRA). Deze studie zal waardevolle inzichten opleveren over de vraag of het vooraf starten van MRA de uitkomsten van de patiënt beïnvloedt, wat mogelijk kan leiden tot een verschuiving in het HFrEF-management.

Methoden

Ontwerp CROWD-Sequence is een clustergerandomiseerde cross-over vergelijkende effectiviteitsstudie.

Interventie Alle patiënten zullen een behandeling krijgen volgens de nationale richtlijnen, die alle vier de pijlers van de moderne HFrEF-behandeling omvatten. De interventie is alleen van belang als de hartfalenkliniek MRA vooraf bij het eerste bezoek initieert, vergeleken met de start van MRA later in de optitratie van HFrEF-medicatie.

Clustertoewijzing Elke deelnemende hartfalenkliniek wordt toegewezen aan vier perioden (clusters): twee perioden met voorafgaande start van MRA gevolgd door de gebruikelijke zorg voor HFrEF-medicatie en twee perioden met de gebruikelijke zorg voor optitratie van HFrEF-medicatie met start van MRA op een bepaald tijdstip. later stadium. Hartfalenklinieken zullen willekeurig worden toegewezen en jaarlijks wisselen tussen de twee strategieën. De geschatte totale deelnameduur voor elke hartfalenkliniek bedraagt ​​vier jaar. De randomisatie is ongeblindeerd. De randomisatie van de hartfalenklinieken zal 1:1 plaatsvinden. Details over randomisatie en toewijzingsperioden worden bij de Sponsor opgeslagen.

Als het de bedoeling is dat een cluster binnen twee jaar stopt als gevolg van organisatorische veranderingen (bijvoorbeeld als de hartfalenkliniek wordt gesloten of samengevoegd met een andere kliniek), kunnen de onderzoekers de duur van de resterende perioden voor dat cluster wijzigen om compatibele toewijzingsperioden te krijgen.

In aanmerking komende afdelingen Deense cardiologieafdelingen met een hartfalenkliniek die rapporteert aan de Deense Heart Failure Registry komen in aanmerking. Alle verantwoordelijke contactpersonen staan ​​vermeld in bijlage 1. Iedere contactpersoon zal zich houden aan de protocoleisen. Bovendien zullen alle 26 hartfalenklinieken dezelfde in- en exclusiecriteria hanteren, ongeacht hun clustertoewijzing.

In aanmerking komende patiënten

Patiënten worden geïdentificeerd wanneer ze worden geregistreerd in het Deense hartfalenregister. Alle patiënten ≥18 jaar oud die nieuw zijn gediagnosticeerd met HFrEF en zijn toegewezen aan een polikliniek voor optitratie van richtlijngerichte medische therapie voor HFrEF op deelnemende cardiologieafdelingen zijn kandidaten voor de studie. Patiënten worden geïnformeerd over het onderzoek en krijgen de mogelijkheid om zich af te melden voor alle analyses.

De criteria om te worden opgenomen in het Deense hartfalenregister worden beschreven in Schjoedt et al., 2016. [11] Kort gezegd moeten patiënten die in het register zijn opgenomen 18 jaar of ouder zijn en voor het eerst in een ziekenhuis in contact komen met hartfalen als primaire diagnose, op basis van de criteria van de European Society of Cardiology.

Informatie aan de patiënten

Patiënten die in aanmerking komen, worden via posters en flyers op de afdeling over de proef geïnformeerd. Hun behandelende arts of verpleegkundige zal hen direct informeren bij het starten van de HFrEF-medicatie. Ze zullen worden geïnformeerd dat de afdeling deel uitmaakt van een nationale inspanning om twee vergelijkbare strategieën te vergelijken en zullen worden geïnformeerd over de specifieke strategie die momenteel wordt toegepast door de hartfalenkliniek. Patiënten krijgen de mogelijkheid om zich af te melden voor alle analyses. Degenen die ervoor kiezen om zich af te melden, worden geregistreerd in een landelijk toegankelijke REDCap-database.

Behandeling in toewijzingsarmen

Behandeling in clusters zal voldoen aan zowel de Deense als de Europese richtlijnen. De behandelend artsen behandelen patiënten volgens de algemene klinische praktijk. Bij de randomisatie wordt alleen gekeken naar het tijdstip waarop MRA wordt gestart, en niet naar het daadwerkelijk voorgeschreven medicijn. De door de richtlijnen aanbevolen behandeling zal voldoen aan zowel de Deense als de Europese richtlijnen. De behandelend artsen behandelen patiënten volgens de algemene klinische praktijk. Als een patiënt een contra-indicatie heeft voor een specifieke klasse geneesmiddelen (bijv. overgevoeligheid voor de werkzame stof enz.), dan zal de patiënt deze klasse geneesmiddelen niet voorgeschreven krijgen. Een instrumentele variabelenanalyse in de per-protocolanalyse zal worden gebruikt om rekening te houden met deze potentiële verstoring door (contra)indicatie. Er zullen geen extra patiëntbezoeken plaatsvinden als gevolg van het onderzoek, en er zal geen sprake zijn van een grotere economische last voor de patiënt.

Informatie aan de afdelingen over activiteiten in de proef- en behandelallocatie

Hartfalenklinieken zullen op drie manieren worden geïnstrueerd over de activiteiten van de studie: 1) alle contactpersonen van elke hartfalenkliniek zullen het protocol ontvangen, samen met schriftelijke instructies over de uitvoering van de studie; 2) alle hartfalenklinieken krijgen een individueel gesprek aangeboden over de uitvoering van de studie; en 3) tijdens het onderzoek kunnen alle hartfalenklinieken contact opnemen met de primaire onderzoekers met vragen over de uitvoering van het onderzoek. Hartfalenklinieken wisselen jaarlijks van behandelstrategie. De hartfalenpoliklinieken worden 3-4 weken vóór de geplande jaarlijkse overstap gecontacteerd om hen te herinneren aan de aanstaande overstap. Daarnaast krijgen alle hartfalenklinieken stickers om op de computermonitoren te plakken, waarop staat welke strategie in de huidige periode gehanteerd moet worden en wanneer de volgende cross-over plaatsvindt. Om vragen af ​​te handelen, krijgen alle afdelingen voorafgaand aan de jaarlijkse overstap een fysieke of online bijeenkomst aangeboden.

Gegevensverzameling tijdens de toewijzingsperiode Tijdens de toewijzingsperiode zullen er geen onderzoeksgerelateerde gegevens over individuele patiënten worden verzameld, er zullen dus geen casusrapportformulieren zijn.

Follow-up Patiënten worden gevolgd volgens de gebruikelijke zorgstandaard in hun respectievelijke hartfalenklinieken. Omdat er geen afwijking is van de gebruikelijke klinische praktijk, behalve wanneer MRA moet worden gestart, zullen patiënten niet worden gezien of gevolgd als onderdeel van een onderzoeksprotocol. De behandelende artsen zullen de behandeling naar eigen goeddunken stopzetten, in overeenstemming met de gebruikelijke praktijk. Stopzetting of cross-over zal patiënten niet van het onderzoek uitsluiten, aanvullende procedures met zich meebrengen en zal niet worden gerapporteerd aan de sponsor-onderzoeker. Er zal dus geen protocolspecifieke follow-up plaatsvinden. Mocht er nieuwe informatie verschijnen over een van de GDMT's, inclusief informatie die de risico-batenverhouding verandert voor patiënten of subgroepen van patiënten die worden behandeld voor hartfalen, dan zullen de patiënten hierover worden geïnformeerd via hun plaatselijke hartfalenkliniek.

Voor studiespecifieke follow-up zullen gegevens van het Deense hartfalenregister, dat routinematig wordt geüpload naar Statistics Denmark, in anonieme vorm worden gekoppeld aan ziekenhuisopnames, diagnoses, vitale status, doodsoorzaak, verstrekte beschrijvingen en biochemie van het Het Deense nationale patiëntenregister, het Deense burgerlijk registratiesysteem, het klinische laboratoriuminformatiesysteem en het Deense nationale receptenregister.

Alle patiënten zullen worden gevolgd, ongeacht of zij zich houden aan de toewijzingsarm, overstappen naar de andere arm of stoppen met de medicatie. Alleen patiënten die zich afmelden voor de analyse worden niet opgenomen in de follow-up.

Gelijktijdige behandeling Geen enkele andere behandeling vóór, tijdens of na het onderzoek zal patiënten vrijstellen van deelname. Patiënten kunnen gelijktijdig en onafhankelijk van dit protocol worden opgenomen in andere onderzoeken.

Gegevensbeheerplan Gegevens zullen worden verzameld en verwerkt in overeenstemming met respectievelijk Verordening (EG) nr. 45/2001 en de nationale gegevensbeschermingswetgeving ter uitvoering van Verordening (EU) 2016/679. De proef is geregistreerd bij het Kenniscentrum voor de naleving van gegevensbescherming in de regio Midden-Denemarken. Alle gegevens worden opgeslagen en geanalyseerd op de servers van Statistics Denmark via onze overeenkomst met de Division of Research Services van Statistics Denmark. De registratie van patiënten die zich afmelden voor het onderzoek wordt op papier verzameld en ingevoerd in een REDcap-database. Na de toewijzingsperiode, voordat er analyses worden uitgevoerd, wordt de REDcap-database van patiënten die zich hebben afgemeld, geüpload naar de server van Statistics Denmark en gepseudonimiseerd. Hierdoor kunnen onderzoekers patiënten uitsluiten die zich hebben afgemeld voor alle analyses. Gegevens worden 25 jaar bewaard, waarna opt-outformulieren worden vernietigd.

Brongegevens Alle gegevens worden verzameld uit centrale Deense registers. Er zullen dus geen casusrapportformulieren zijn; de enige brongegevens zijn de opt-outformulieren van de patiënten die zich hebben afgemeld.

Analyse Primair eindpunt Het primaire eindpunt zal een gecombineerd eindpunt zijn van sterfte door alle oorzaken of eerste ziekenhuisopname wegens verergering van hartfalen.

Secundaire eindpunten Sterfte door alle oorzaken Eerste ziekenhuisopnames vanwege hartfalen Totaal aantal ziekenhuisopnames Dialyse

Primaire analyse Proportionele risicoregressie van de tijd tot het primaire eindpunt vanaf het moment dat voor het eerst een recept voor HF-medicatie wordt geclaimd, waarbij strategieclusters worden vergeleken die zijn aangepast voor de afdeling cardiologie.

Secundaire analyses Kosteneffectiviteitsanalyse van elke strategie. Het percentage patiënten dat minimaal één jaar een MRA-behandeling bleef ondergaan.

Verandering in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid na één jaar. Verschil in naleving van GDMT. Verschil in door de patiënt gerapporteerde uitkomst.

Patiëntencohort voor analyse Het patiëntencohort zal bestaan ​​uit alle patiënten die tijdens de toewijzingsperiode in het Deense hartfalenregister zijn geregistreerd met een LVEF ≤40%, met uitzondering van patiënten die zich hadden afgemeld voor het onderzoek.

Overwegingen bij de steekproefomvang Op basis van gegevens van het Deense hartfalenregister verwachten onderzoekers dat jaarlijks ongeveer 4.000 patiënten zullen worden opgenomen in het hartfalenregister. In het Deense hartfalenregister bedraagt ​​de éénjaarsmortaliteit ≈10%. Met 24 clusters, vier toewijzingsperioden en een gemiddelde clustergrootte per toewijzingsperiode van 100 en aangenomen dat 12% van de patiënten in de controlegroep de primaire uitkomst ervaart met een intraklassecorrelatie van 0,03 en een clusterautocorrelatie van 0f 0,8, zal er een 91 zijn. % power om een ​​reductie van 15% in de primaire uitkomst in de interventiegroep te detecteren.

Statistische analyses zullen worden uitgevoerd volgens de aanbeveling van de CONSORT-verklaring voor clusterproeven. De primaire resultaten worden beoordeeld als ‘intention-to-treat’. Er zal een instrumentele variabelenanalyse worden uitgevoerd, waarbij clusterrandomisatie wordt gebruikt als instrument voor het ontvangen van behandeling.

Resultaten voor subgroepen zullen worden gepresenteerd. Deze zullen vooraf worden gespecificeerd voordat de proef wordt beëindigd. Reeds geplande subgroepanalyses zijn leeftijd, geslacht, NYHA-klasse, eerder myocardinfarct, eerdere revascularisatie, hypertensie, diabetes type 2, stadia van chronische nierziekte, atriumfibrilleren/fladderen en sociaal-economische status. Voordat de studie wordt beëindigd, zal een gedetailleerd statistisch analyseplan worden opgesteld.

Veiligheid Patiënten worden behandeld volgens de standaard klinische praktijk. De veiligheid van de studiedeelnemers is dus gelijk aan die van patiënten die niet aan het onderzoek deelnemen.

Alle Deense hartfalenklinieken hebben ruime ervaring met het initiëren van GDMT voor HFrEF, inclusief het monitoren van de patiëntveiligheid als onderdeel van de gangbare praktijk. Patiënten die uit de poliklinieken worden ontslagen, zullen door hun huisarts worden gevolgd met regelmatige veiligheidsbeoordelingen als onderdeel van de gebruikelijke praktijk. Omdat patiënten dezelfde medische therapie krijgen voorgeschreven, verwachten onderzoekers geen veranderingen in het totale aantal complicaties.