Betyder rækkefølgen af ​​hjertesvigtsmedicin noget

Denne undersøgelse har til formål at undersøge, om forudgående initiering af MRA efterfulgt af sædvanlig pleje af HFrEF-medicin optitrering med ACE eller ARB, SGLT2-hæmmere og betablokkere kan forbedre kliniske resultater sammenlignet med den sædvanlige behandlingstilgang (ACEi/ARB eller ARNi, BB SGLT2i efterfulgt af MRA). Efterforskerne antager, at forudgående initiering af MRA kan forbedre overholdelse af MRA-terapi. For at teste denne hypotese vil der blive udført et cluster randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner to strategier: [1] påbegyndelse af MRA efterfulgt af sædvanlig pleje af optitrering af HFrEF medicin versus sædvanlig bil (ACEi/ARB eller ARNi, BB, SGLT2i efterfulgt af MRA). Denne undersøgelse vil give værdifuld indsigt i, hvorvidt forudgående initiering af MRA påvirker patientresultater, hvilket potentielt kan føre til et skift i HFrEF-styring.

Metoder

Design CROWD-Sequence er en klynge-randomiseret crossover sammenlignende effektivitetsundersøgelse.

Intervention Alle patienter vil modtage behandling efter nationale retningslinjer, som omfatter alle 4 søjler i moderne HFrEF-behandling. Indgrebet er kun, om hjertesvigtsklinikken starter MRA på forhånd ved første besøg, sammenlignet med påbegyndelse af MRA senere i optitreringen af ​​HFrEF-medicin.

Klyngetildeling Hver deltagende hjertesvigtsklinik vil blive allokeret til fire perioder (klynger): to perioder med påbegyndelse af MRA efterfulgt af sædvanlig pleje af HFrEF-medicin og to perioder med sædvanlig pleje af optitrering af HFrEF-medicin med initiering af MRA kl. senere fase. Hjertesvigtklinikker vil blive tilfældigt fordelt og veksle mellem de to strategier årligt. Den estimerede samlede deltagelsestid for hver hjertesvigtsklinik er fire år. Randomiseringen er ublindet. Randomisering af hjertesvigtsklinikkerne vil blive udført på en 1:1 måde. Oplysninger om randomisering og tildelingsperioder vil blive gemt hos sponsoren.

Hvis en klynge er planlagt til at stoppe inden to år på grund af organisatoriske ændringer (f.eks. hvis hjertesvigtsklinikken lukkes eller slås sammen med en anden klinik), kan efterforskerne ændre varigheden af ​​de resterende perioder for den pågældende klynge for at få kompatible tildelingsperioder.

Støtteberettigede afdelinger Danske kardiologiske afdelinger med hjertesvigtsklinik, der indberetter til Dansk Hjertesvigt Register, er berettigede. Alle ansvarlige kontaktpersoner er anført i bilag 1. Hver kontaktperson vil overholde protokolkravene. Yderligere vil alle 26 hjertesvigtsklinikker have de samme inklusions- og eksklusionskriterier uanset deres klyngeallokering.

Berettigede patienter

Patienter vil blive identificeret ved registrering i Dansk Hjerteinsufficiens Register. Alle patienter ≥18 år, som er nydiagnosticeret med HFrEF og er allokeret til et ambulatorium for optitrering af guideline-styret medicinsk behandling for HFrEF på deltagende kardiologiske afdelinger, er kandidater til undersøgelsen. Patienterne vil blive informeret om undersøgelsen og givet mulighed for at fravælge alle analyser.

Kriterierne for at blive optaget i Dansk Hjertesvigt Register er beskrevet i Schjoedt et al., 2016. [11] Kort fortalt skal patienter, der er indskrevet i registret, være 18 år eller ældre og have førstegangs hospitalskontakt med hjertesvigt som primær diagnose ved brug af European Society of Cardiology-kriterierne.

Information til patienterne

Støtteberettigede patienter vil blive informeret om forsøget gennem plakater og flyers på afdelingen. Deres behandlende læge eller sygeplejerske vil informere dem direkte, når HFrEF-medicinen påbegyndes. De vil blive orienteret om, at afdelingen er en del af en national indsats for at sammenligne to lignende strategier og vil blive orienteret om den konkrete strategi, som hjertesvigtsklinikken i øjeblikket anvender. Patienterne vil have mulighed for at fravælge alle analyser. De, der vælger at fravælge, vil blive registreret i en nationalt tilgængelig REDCap-database.

Behandling i tildelingsarme

Behandling i klynger vil følge både danske og europæiske retningslinjer. De behandlende læger vil behandle patienter i henhold til almen klinisk praksis. Randomiseringen vedrører kun på hvilket tidspunkt MRA påbegyndes, ikke det faktiske ordinerede lægemiddel. Den vejledende anbefalede behandling vil overholde både danske og europæiske retningslinjer. De behandlende læger vil behandle patienter i henhold til almen klinisk praksis. Hvis en patient har en kontraindikation for en bestemt lægemiddelklasse (f. overfølsomhed over for det aktive stof osv.), så vil patienten ikke blive ordineret denne klasse af lægemidler. En instrumentel variabel analyse i pr-protokolanalysen vil blive brugt for at tillade denne potentielle forvirring ved (kontra)indikation. Der vil ikke være ekstra patientbesøg på grund af undersøgelsen, og der vil ikke være nogen øget økonomisk belastning for patienten.

Information til afdelingerne om aktiviteter i forsøgs- og behandlingstildelingen

Hjertesvigtsklinikker vil blive instrueret i forsøgets aktiviteter på tre måder: 1) alle kontaktpersoner på hver hjertesvigtsklinik vil få tilsendt protokollen sammen med skriftlige instruktioner om forsøgets gennemførelse; 2) alle hjertesvigtsklinikker vil blive tilbudt et individuelt møde om afviklingen af ​​forsøget; og 3) under forsøget vil alle hjertesvigtsklinikker kunne kontakte de primære efterforskere med spørgsmål vedrørende gennemførelsen af ​​forsøget. Hjertesvigtsklinikker skifter behandlingsstrategier årligt. Hjertesvigtsklinikkerne vil blive kontaktet 3-4 uger før det planlagte årlige skifte for at minde dem om det kommende skifte. Derudover vil alle hjertesvigtsklinikker modtage klistermærker til at sætte på computerskærmene, hvor der står, hvilken strategi der skal bruges i den aktuelle periode, og hvornår næste crossover sker. Til håndtering af spørgsmål tilbydes alle afdelinger et fysisk eller online møde inden det årlige skifte.

Dataindsamling i tildelingsperioden Der vil ikke blive indsamlet undersøgelsesrelaterede data om individuelle patienter i tildelingsperioden, så der vil ikke være nogen sagsrapport.

Opfølgning Patienter vil blive fulgt i henhold til den sædvanlige standard for pleje på deres respektive hjertesvigtsklinikker. Da der ikke er nogen afvigelse fra sædvanlig klinisk praksis, undtagen når MRA skal påbegyndes, vil patienter ikke blive set eller fulgt som en del af en undersøgelsesprotokol. De behandlende læger vil afbryde behandlingen efter deres skøn i henhold til sædvanlig praksis. Seponering eller cross-over vil ikke fritage patienter fra undersøgelsen, medføre yderligere procedurer og vil ikke blive rapporteret til sponsor-investigator. Der vil derfor ikke være nogen protokolspecifik opfølgning. Skulle der dukke nye oplysninger op om en af ​​GDMT'erne, herunder information, der ændrer risiko-benefit-forholdet for patienter eller patientundergrupper behandlet for hjertesvigt, vil patienterne blive informeret om dette via deres lokale hjertesvigtsklinik.

Til undersøgelsesspecifik opfølgning vil data fra Dansk Hjertesvigt Register, som rutinemæssigt uploades til Danmarks Statistik, i anonym form blive knyttet til hospitalsindlæggelser, diagnoser, vital status, dødsårsag, udleverede beskrivelser og biokemi fra Landspatientregisteret, Folkeregisteret, Det Kliniske Laboratorieinformationssystem og Det Nationale Receptregister.

Alle patienter vil blive fulgt op, uanset om de holder sig til allokeringsarmen, går over til den anden arm eller stopper med medicin. Kun patienter, der fravælger analysen, vil ikke indgå i opfølgningen.

Samtidig behandling Ingen andre behandlinger før, under eller efter forsøget vil fritage patienter fra deltagelse. Patienter kan inkluderes i andre forskningsundersøgelser samtidig og uafhængigt af denne protokol.

Datahåndteringsplan Data vil blive indsamlet og behandlet i overensstemmelse med henholdsvis forordning (EF) nr. 45/2001 og national databeskyttelseslovgivning, der implementerer forordning (EU) 2016/679. Forsøget er registreret hos Videncenter om Databeskyttelse i Region Midtjylland. Alle data vil blive opbevaret og analyseret på Danmarks Statistiks servere gennem vores aftale med afdelingen for forskningsservice i Danmarks Statistik. Registrering af patienter, der fravælger undersøgelsen, vil blive samlet på papir og indtastet i en REDcap-database. Efter tildelingsperioden, før der foretages analyser, bliver REDcap-databasen over patienter, der har fravalgt, uploadet til Danmarks Statistiks server og pseudo-anonymiseret. Dette vil give efterforskere mulighed for at udelukke patienter, der har fravalgt alle analyser. Data vil blive opbevaret i 25 år, hvorefter opt-out formularer vil blive destrueret.

Kildedata Alle data vil blive indsamlet fra centrale danske registre. Derfor vil der ikke være nogen form for sagsrapporter; de eneste kildedata vil være fravalgsformularerne fra de patienter, der har fravalgt.

Analyse Primært endepunkt Det primære endepunkt vil være et kombineret endepunkt af dødelighed af alle årsager eller første indlæggelse på grund af forværret hjertesvigt.

Sekundære endepunkter Mortalitet af alle årsager Første indlæggelser for hjertesvigt Total indlæggelser Dialyse

Primær analyse Proportional hazard regression af tid til det primære endepunkt fra tidspunktet for første indgivelse af recept på HF-medicin, sammenligning af strategiklynger justeret for kardiologisk afdeling.

Sekundære analyser Omkostningseffektivitetsanalyse af hver strategi. Andelen af ​​patienter, der forblev i MRA-behandling i minimum et år.

Ændring i estimeret glomerulær filtrationshastighed efter et år. Forskel i GDMT-overholdelse Forskel i patientrapporteret resultat.

Patientkohorte til analyse Patientkohorten vil bestå af alle patienter, der er registreret i Dansk Hjerteinsufficiens Register i tildelingsperioden med LVEF ≤40 %, eksklusive patienter, der havde fravalgt undersøgelsen.

Overvejelser om prøvestørrelse Baseret på data fra Dansk Hjertesvigt Register forventer efterforskerne, at ca. 4.000 patienter årligt vil blive indskrevet i hjertesvigtsregistret. I Dansk Hjertesvigt Register er 1-års dødelighed ≈10%. Med 24 klynger, fire tildelingsperioder og en gennemsnitlig klyngestørrelse pr. tildelingsperiode på 100 og antaget, at 12 % af patienterne i kontrolarmen oplever det primære resultat med en intraklassekorrelation på 0,03 og en klyngeautokorrelation 0f 0,8, vil der være en 91 % magt til at opdage en 15 % reduktion i det primære resultat i interventionsgruppen.

Statistik Analyser vil blive udført i henhold til anbefalingen i CONSORT-erklæringen for klyngeforsøg. Primære resultater vil blive vurderet som intention-to-treat. Der vil blive udført en instrumentel variabel analyse, hvor cluster randomisering anvendes som instrument til at modtage behandling.

Resultater for undergrupper vil blive præsenteret. Disse vil blive forudspecificeret inden forsøgets afslutning. Allerede planlagte undergruppeanalyser er alder, køn, NYHA-klasse, tidligere myokardieinfarkt, tidligere revaskularisering, hypertension, type 2-diabetes, kroniske nyresygdomsstadier, atrieflimren/fladder og socioøkonomisk status. En detaljeret statistisk analyseplan vil blive udarbejdet før studiets afslutning.

Sikkerhed Patienter vil blive behandlet i overensstemmelse med standard klinisk praksis. Derfor er sikkerheden for undersøgelsesdeltagere lig med sikkerheden for patienter, der ikke deltager i undersøgelsen.

Alle danske hjertesvigtsklinikker har stor erfaring med at igangsætte GDMT for HFrEF, herunder monitorering af patientsikkerhed som en del af almindelig praksis. Patienter, der udskrives fra ambulatoriet, vil blive fulgt af deres praktiserende læge med regelmæssige sikkerhedsvurderinger som en del af almindelig praksis. Da patienter får ordineret den samme medicinske behandling, forventer efterforskerne ikke nogen ændringer i det samlede antal komplikationer.