Spielt die Reihenfolge der Medikamente gegen Herzinsuffizienz eine Rolle?

Diese Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob eine frühzeitige Einleitung einer MRA, gefolgt von der üblichen Pflege einer HFrEF-Medikamentenerhöhung mit ACE oder ARB, SGLT2-Inhibitoren und Betablockern, die klinischen Ergebnisse im Vergleich zum üblichen Pflegeansatz (ACEi/ARB oder ARNi, BB) verbessern kann , SGLT2i gefolgt von MRA). Die Forscher gehen davon aus, dass die frühzeitige Einleitung einer MRA die Einhaltung der MRA-Therapie verbessern kann. Um diese Hypothese zu testen, wird eine Cluster-randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt, in der zwei Strategien verglichen werden: [1] Einleitung der MRA im Vorfeld, gefolgt von der üblichen Pflege der Hochtitrierung der HFrEF-Medikation im Vergleich zum üblichen Auto (ACEi/ARB oder ARNi, BB, SGLT2i, gefolgt von MRA). Diese Studie wird wertvolle Erkenntnisse darüber liefern, ob sich die frühzeitige Einleitung einer MRA auf die Patientenergebnisse auswirkt und möglicherweise zu einer Verschiebung des HFrEF-Managements führt.

Methoden

Design CROWD-Sequence ist eine Cluster-randomisierte Crossover-Vergleichswirksamkeitsstudie.

Intervention Alle Patienten erhalten eine Behandlung gemäß den nationalen Richtlinien, die alle 4 Säulen der modernen HFrEF-Behandlung umfassen. Bei der Intervention geht es nur darum, ob die Klinik für Herzinsuffizienz eine MRA im Voraus beim ersten Besuch einleitet, verglichen mit der Einleitung einer MRA später bei der Erhöhung der HFrEF-Medikation.

Clusterzuordnung Jede teilnehmende Klinik für Herzinsuffizienz wird vier Perioden (Clustern) zugeordnet: zwei Perioden mit vorheriger Einleitung der MRA, gefolgt von der üblichen Pflege der HFrEF-Medikation und zwei Perioden mit der üblichen Pflege der Hochtitrierung der HFrEF-Medikation mit Einleitung der MRA bei a späteres Stadium. Kliniken für Herzinsuffizienz werden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen und wechseln jährlich zwischen den beiden Strategien. Die geschätzte Gesamtbeteiligungszeit für jede Herzinsuffizienz-Klinik beträgt vier Jahre. Die Randomisierung ist unverblindet. Die Randomisierung der Kliniken für Herzinsuffizienz erfolgt 1:1. Einzelheiten zu Randomisierungs- und Zuteilungszeiträumen werden beim Sponsor gespeichert.

Wenn ein Cluster aufgrund organisatorischer Änderungen vor Ablauf von zwei Jahren aufhören soll (z. B. wenn die Klinik für Herzinsuffizienz geschlossen oder mit einer anderen Klinik fusioniert wird), können die Prüfärzte die Dauer der verbleibenden Zeiträume für diesen Cluster ändern, um kompatible Zuteilungszeiträume zu erhalten.

Förderfähige Abteilungen Teilnahmeberechtigt sind dänische Kardiologieabteilungen mit einer Klinik für Herzinsuffizienz, die dem dänischen Register für Herzinsuffizienz gemeldet ist. Alle zuständigen Ansprechpartner sind in Anlage 1 aufgeführt. Jeder Ansprechpartner wird die Protokollvorgaben einhalten. Darüber hinaus gelten für alle 26 Herzinsuffizienzkliniken unabhängig von ihrer Clusterzuordnung die gleichen Einschluss- und Ausschlusskriterien.

Geeignete Patienten

Die Patienten werden bei der Registrierung im dänischen Herzinsuffizienzregister identifiziert. Alle Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, bei denen HFrEF neu diagnostiziert wurde und die einer Ambulanz zur Hochtitration der leitliniengerechten medizinischen Therapie für HFrEF in teilnehmenden kardiologischen Abteilungen zugewiesen werden, sind Kandidaten für die Studie. Die Patienten werden über die Studie informiert und haben die Möglichkeit, sich von allen Analysen abzumelden.

Die Kriterien für die Aufnahme in das dänische Herzinsuffizienzregister sind in Schjoedt et al., 2016, beschrieben. [11] Kurz gesagt: Patienten, die in das Register aufgenommen werden, müssen mindestens 18 Jahre alt sein und einen ersten Krankenhauskontakt mit Herzinsuffizienz als Hauptdiagnose gemäß den Kriterien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie haben.

Informationen an die Patienten

Geeignete Patienten werden durch Plakate und Flyer innerhalb der Abteilung über die Studie informiert. Ihr behandelnder Arzt oder das Pflegepersonal werden Sie direkt informieren, wenn mit der HFrEF-Medikation begonnen wird. Sie werden darüber informiert, dass die Abteilung Teil einer nationalen Anstrengung ist, zwei ähnliche Strategien zu vergleichen, und sie werden über die spezifische Strategie informiert, die derzeit von der Klinik für Herzinsuffizienz angewendet wird. Patienten haben die Möglichkeit, sich von allen Analysen abzumelden. Wer sich für eine Abmeldung entscheidet, wird in einer landesweit zugänglichen REDCap-Datenbank registriert.

Behandlung in Allokationsarmen

Die Behandlung in Clustern richtet sich sowohl nach dänischen als auch nach europäischen Richtlinien. Die behandelnden Ärzte werden die Patienten entsprechend der allgemeinen klinischen Praxis behandeln. Die Randomisierung bezieht sich nur auf den Zeitpunkt, zu dem die MRA eingeleitet wird, nicht auf das tatsächlich verschriebene Medikament. Die in den Leitlinien empfohlene Behandlung entspricht sowohl den dänischen als auch den europäischen Leitlinien. Die behandelnden Ärzte werden die Patienten entsprechend der allgemeinen klinischen Praxis behandeln. Wenn ein Patient eine Kontraindikation für eine bestimmte Arzneimittelklasse hat (z. B. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff etc.), dann wird dem Patienten diese Medikamentenklasse nicht verschrieben. Eine instrumentelle Variablenanalyse in der Per-Protokoll-Analyse wird verwendet, um diese potenzielle Verwechslung durch (Kontra-)Indikation zu berücksichtigen. Aufgrund der Studie wird es keine zusätzlichen Patientenbesuche geben und es entsteht keine erhöhte wirtschaftliche Belastung für den Patienten.

Information der Abteilungen über Aktivitäten in der Studie und Behandlungszuteilung

Kliniken für Herzinsuffizienz werden auf drei Arten in die Aktivitäten der Studie eingewiesen: 1) Alle Kontaktpersonen in jeder Klinik für Herzinsuffizienz erhalten das Protokoll zusammen mit schriftlichen Anweisungen zur Durchführung der Studie. 2) Allen Kliniken für Herzinsuffizienz wird ein individuelles Gespräch zur Durchführung der Studie angeboten. und 3) während der Studie können sich alle Herzinsuffizienzkliniken bei Fragen zur Durchführung der Studie an die Hauptprüfärzte wenden. Kliniken für Herzinsuffizienz wechseln ihre Behandlungsstrategien jährlich. Die Kliniken für Herzinsuffizienz werden drei bis vier Wochen vor der geplanten jährlichen Umstellung kontaktiert, um sie an die bevorstehende Umstellung zu erinnern. Darüber hinaus erhalten alle Kliniken für Herzinsuffizienz Aufkleber zum Anbringen auf den Computermonitoren, auf denen angegeben ist, welche Strategie in der aktuellen Periode angewendet werden soll und wann der nächste Übergang erfolgt. Zur Bearbeitung von Fragen wird allen Abteilungen vor der jährlichen Umstellung ein Präsenz- oder Online-Meeting angeboten.

Datenerhebung während des Zuteilungszeitraums Während des Zuteilungszeitraums werden keine studienbezogenen Daten zu einzelnen Patienten erhoben, daher wird es keine Fallberichtsformulare geben.

Nachsorge: Die Patienten werden gemäß dem üblichen Pflegestandard in ihren jeweiligen Kliniken für Herzinsuffizienz betreut. Da es keine Abweichung von der üblichen klinischen Praxis gibt, mit Ausnahme des Zeitpunkts, an dem eine MRA eingeleitet werden soll, werden die Patienten im Rahmen eines Studienprotokolls nicht untersucht oder beobachtet. Die behandelnden Ärzte werden die Behandlung nach eigenem Ermessen entsprechend der üblichen Praxis abbrechen. Ein Abbruch oder eine Überkreuzung führt nicht dazu, dass Patienten von der Studie ausgeschlossen werden, keine zusätzlichen Verfahren erforderlich sind und sie nicht dem Sponsor-Prüfer gemeldet werden. Daher wird es keine protokollspezifische Nachverfolgung geben. Sollten neue Informationen zu einem der GDMTs auftauchen, einschließlich Informationen, die das Risiko-Nutzen-Verhältnis für Patienten oder Patientenuntergruppen, die wegen Herzinsuffizienz behandelt werden, ändern, werden die Patienten über ihre örtliche Herzinsuffizienzklinik darüber informiert.

Für die studienspezifische Nachverfolgung werden Daten aus dem dänischen Herzinsuffizienzregister, das routinemäßig auf Statistics Denmark hochgeladen wird, in anonymisierter Form mit Krankenhauseinweisungen, Diagnosen, Vitalstatus, Todesursache, abgegebenen Beschreibungen und Biochemie von The verknüpft Dänisches nationales Patientenregister, das dänische Zivilregistrierungssystem, das klinische Laborinformationssystem und das dänische nationale Verschreibungsregister.

Alle Patienten werden nachuntersucht, unabhängig davon, ob sie sich an den Zuteilungsarm halten, in den anderen Arm wechseln oder die Medikation absetzen. Nur Patienten, die sich von der Analyse abmelden, werden nicht in die Nachuntersuchung einbezogen.

Begleitende Behandlung Keine anderen Behandlungen vor, während oder nach der Studie befreien Patienten von der Teilnahme. Patienten können gleichzeitig und unabhängig von diesem Protokoll in andere Forschungsstudien einbezogen werden.

Datenverwaltungsplan Die Daten werden im Einklang mit der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 bzw. den nationalen Datenschutzgesetzen zur Umsetzung der Verordnung (EU) 2016/679 erhoben und verarbeitet. Die Studie ist beim Wissenszentrum für Datenschutz-Compliance in der Region Mitteldänemark registriert. Alle Daten werden im Rahmen unserer Vereinbarung mit der Abteilung für Forschungsdienstleistungen von Statistics Denmark auf den Servern von Statistics Denmark gespeichert und analysiert. Die Registrierung von Patienten, die sich von der Studie abmelden, wird auf Papier erfasst und in eine REDcap-Datenbank eingegeben. Nach Ablauf des Zuteilungszeitraums und bevor Analysen durchgeführt werden, wird die REDcap-Datenbank der Patienten, die sich abgemeldet haben, auf den Server von Statistics Denmark hochgeladen und pseudoanonymisiert. Dadurch können Prüfärzte Patienten ausschließen, die sich von allen Analysen abgemeldet haben. Die Daten werden 25 Jahre lang gespeichert. Danach werden Opt-out-Formulare vernichtet.

Quelldaten Alle Daten werden von zentralen dänischen Registern gesammelt. Daher wird es keine Fallberichtsformulare geben; Die einzigen Quelldaten sind die Opt-out-Formulare der Patienten, die sich abgemeldet haben.

Analyse Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt wird ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Krankenhauseinweisung wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz sein.

Sekundäre Endpunkte Gesamtmortalität Erste Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz Gesamte Krankenhausaufenthalte Dialyse

Primäre Analyse Proportionale Hazard-Regression der Zeit bis zum primären Endpunkt vom Zeitpunkt der ersten Inanspruchnahme eines Rezepts für HF-Medikamente, Vergleich von Strategieclustern, angepasst an die Abteilung für Kardiologie.

Sekundäranalysen Kostenwirksamkeitsanalyse jeder Strategie. Der Anteil der Patienten, die mindestens ein Jahr lang eine MRA-Behandlung erhielten.

Änderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate nach einem Jahr. Unterschied in der GDMT-Adhärenz. Unterschied im vom Patienten berichteten Ergebnis.

Patientenkohorte zur Analyse Die Patientenkohorte besteht aus allen Patienten, die während des Zuteilungszeitraums im dänischen Herzinsuffizienzregister registriert sind und eine LVEF ≤ 40 % haben, mit Ausnahme von Patienten, die sich aus der Studie ausgeschlossen haben.

Überlegungen zur Stichprobengröße Basierend auf Daten aus dem dänischen Register für Herzinsuffizienz erwarten die Forscher, dass jährlich etwa 4.000 Patienten in das Register für Herzinsuffizienz aufgenommen werden. Im dänischen Herzinsuffizienzregister liegt die 1-Jahres-Mortalität bei ≈10 %. Bei 24 Clustern, vier Zuordnungsperioden und einer durchschnittlichen Clustergröße pro Zuordnungsperiode von 100 und unter der Annahme, dass 12 % der Patienten im Kontrollarm das primäre Ergebnis mit einer Intraklassen-Korrelation von 0,03 und einer Cluster-Autokorrelation von 0f 0,8 erleben, ergibt sich ein Wert von 91 % Leistung, um eine 15 %ige Reduzierung des primären Ergebnisses in der Interventionsgruppe festzustellen.

Statistische Analysen werden gemäß der Empfehlung der CONSORT-Erklärung für Clusterversuche durchgeführt. Primäre Ergebnisse werden als Intention-to-Treat bewertet. Es wird eine instrumentelle Variablenanalyse durchgeführt, bei der die Cluster-Randomisierung als Instrument für die Behandlung verwendet wird.

Ergebnisse für Untergruppen werden präsentiert. Diese werden vor Beendigung der Testphase im Voraus festgelegt. Zu den bereits geplanten Subgruppenanalysen gehören Alter, Geschlecht, NYHA-Klasse, früherer Myokardinfarkt, frühere Revaskularisation, Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes, chronische Nierenerkrankungsstadien, Vorhofflimmern/-flattern und sozioökonomischer Status. Vor Studienende wird ein detaillierter statistischer Analyseplan erstellt.

Sicherheit Patienten werden gemäß der klinischen Standardpraxis behandelt. Damit ist die Sicherheit der Studienteilnehmer gleichbedeutend mit der Sicherheit von Patienten, die nicht an der Studie teilnehmen.

Alle dänischen Kliniken für Herzinsuffizienz verfügen über umfassende Erfahrung in der Einleitung von GDMT für HFrEF, einschließlich der Überwachung der Patientensicherheit als Teil der gängigen Praxis. Patienten, die aus den Ambulanzen entlassen werden, werden im Rahmen der üblichen Praxis von ihrem Hausarzt mit regelmäßigen Sicherheitsbewertungen betreut. Da den Patienten die gleiche medizinische Therapie verschrieben wird, erwarten die Forscher keine Veränderungen in der Gesamtzahl der Komplikationen.