¿Importa la secuencia de medicación para la insuficiencia cardíaca?

Este estudio tiene como objetivo examinar si el inicio inicial de ARM seguido de la atención habitual de la medicación para la HFrEF y un aumento de la dosis con ECA o BRA, inhibidores de SGLT2 y betabloqueantes pueden mejorar los resultados clínicos en comparación con el enfoque de atención habitual (IECA/BRA o ARNi, BB , SGLT2i seguido de MRA). Los investigadores plantean la hipótesis de que el inicio inicial de ARM puede mejorar la adherencia a la terapia ARM. Para probar esta hipótesis, se realizará un ensayo controlado aleatorio grupal que compare dos estrategias: [1] inicio inicial de ARM seguido de la atención habitual de ajuste ascendente de la medicación para HFrEF versus automóvil habitual (IECA/ARB o ARNi, BB, SGLT2i seguido de ARM). Este estudio proporcionará información valiosa sobre si el inicio inicial de ARM afecta los resultados de los pacientes, lo que podría conducir a un cambio en el manejo de la HFrEF.

Métodos

Design CROWD-Sequence es un estudio de efectividad comparativa cruzado, aleatorizado por grupos.

Intervención Todos los pacientes recibirán tratamiento de acuerdo con las directrices nacionales, que incluyen los 4 pilares del tratamiento moderno de la HFrEF. La intervención es solo si la clínica de insuficiencia cardíaca inicia la ARM por adelantado en la primera visita, en comparación con el inicio de la ARM más tarde en el aumento de la medicación para la HFrEF.

Asignación de grupos Cada clínica de insuficiencia cardíaca participante se asignará a cuatro períodos (grupos): dos períodos con inicio inicial de ARM seguido de la atención habitual con medicación para la HFrEF y dos períodos con la atención habitual de ajuste ascendente de la medicación para la HFrEF con inicio de MRA a un etapa posterior. Las clínicas de insuficiencia cardíaca se asignarán al azar y se alternarán entre las dos estrategias anualmente. El tiempo total estimado de participación para cada clínica de insuficiencia cardíaca es de cuatro años. La aleatorización no está ciega. La aleatorización de las clínicas de insuficiencia cardíaca se realizará de forma 1:1. Los detalles de los períodos de aleatorización y asignación se almacenarán en el Patrocinador.

Si está programado que un grupo se detenga antes de dos años debido a cambios organizativos (p. ej., si la clínica de insuficiencia cardíaca cierra o se fusiona con otra clínica), los investigadores pueden cambiar la duración de los períodos restantes para que ese grupo obtenga períodos de asignación compatibles.

Departamentos elegibles Son elegibles los departamentos de cardiología daneses con una clínica de insuficiencia cardíaca que informe al Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca. Todas las personas de contacto responsables se enumeran en el Apéndice 1. Cada persona de contacto cumplirá con los requisitos del protocolo. Además, las 26 clínicas de insuficiencia cardíaca tendrán los mismos criterios de inclusión y exclusión independientemente de su asignación de grupo.

Pacientes elegibles

Los pacientes serán identificados cuando se registren en el Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca. Todos los pacientes ≥ 18 años a los que se les haya diagnosticado recientemente HFrEF y sean asignados a una clínica ambulatoria para aumentar la dosis del tratamiento médico dirigido por las directrices para la HFrEF en los departamentos de cardiología participantes son candidatos para el estudio. Se informará a los pacientes sobre el estudio y se les dará la opción de optar por no participar en todos los análisis.

Los criterios para ser incluido en el Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca se describen en Schjoedt et al., 2016. [11] En resumen, los pacientes inscritos en el registro deben tener 18 años o más y haber tenido un primer contacto hospitalario con insuficiencia cardíaca como diagnóstico principal según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología.

Información a los pacientes.

Los pacientes elegibles serán informados sobre el ensayo a través de carteles y folletos dentro del departamento. Su médico o enfermera tratante les informará directamente cuando inicien la medicación para la HFrEF. Se les informará que el departamento es parte de un esfuerzo nacional para comparar dos estrategias similares y se les informará sobre la estrategia específica empleada actualmente por la clínica de insuficiencia cardíaca. Los pacientes tendrán la oportunidad de optar por no participar en todos los análisis. Aquellos que opten por no participar serán registrados en una base de datos REDCap accesible a nivel nacional.

Tratamiento en los brazos de asignación

El tratamiento en grupos cumplirá con las directrices danesas y europeas. Los médicos tratantes tratarán a los pacientes de acuerdo con la práctica clínica general. La aleatorización solo se refiere al momento en que se inicia la ARM, no al medicamento recetado. El tratamiento recomendado por las guías cumplirá con las guías danesas y europeas. Los médicos tratantes tratarán a los pacientes de acuerdo con la práctica clínica general. Si un paciente tiene una contraindicación para una clase de medicamento específica (p. ej. hipersensibilidad al principio activo, etc.), entonces al paciente no se le recetará esta clase de medicamentos. Se utilizará un análisis de variables instrumentales en el análisis por protocolo para permitir esta posible confusión por (contra)indicación. No habrá visitas adicionales de pacientes debido al estudio y no habrá ningún aumento en la carga económica para el paciente.

Información a los departamentos sobre actividades en el ensayo y asignación de tratamiento.

Las clínicas de insuficiencia cardíaca recibirán instrucciones sobre las actividades del ensayo de tres maneras: 1) a todas las personas de contacto en cada clínica de insuficiencia cardíaca se les enviará el protocolo junto con instrucciones escritas sobre la realización del ensayo; 2) a todas las clínicas de insuficiencia cardíaca se les ofrecerá una reunión individual sobre la realización del ensayo; y 3) durante el ensayo, todas las clínicas de insuficiencia cardíaca podrán comunicarse con los investigadores principales si tienen preguntas sobre la realización del ensayo. Las clínicas de insuficiencia cardíaca cambian de estrategia de tratamiento anualmente. Se contactará a las clínicas de insuficiencia cardíaca 3-4 semanas antes del cambio anual programado para recordarles el próximo cambio. Además, todas las clínicas de insuficiencia cardíaca recibirán pegatinas para colocar en los monitores de las computadoras, que indicarán qué estrategia utilizar en el período actual y cuándo ocurrirá el próximo cruce. Para resolver dudas, a todos los departamentos se les ofrece una reunión física o en línea antes del cambio anual.

Recopilación de datos durante el período de asignación No se recopilarán datos relacionados con el estudio sobre pacientes individuales durante el período de asignación, por lo que no habrá formularios de informe de casos.

Seguimiento Los pacientes serán seguidos según el estándar de atención habitual en sus respectivas clínicas de insuficiencia cardíaca. Como no existe ninguna desviación de la práctica clínica habitual, excepto cuándo iniciar la ARM, los pacientes no serán atendidos ni seguidos como parte de un protocolo de estudio. Los médicos tratantes interrumpirán el tratamiento a su criterio según la práctica habitual. La interrupción o el cruce no eximirán a los pacientes del estudio, no generarán procedimientos adicionales y no se informarán al patrocinador-investigador. Por tanto, no habrá un seguimiento específico del protocolo. Si surge nueva información sobre uno de los GDMT, incluida información que cambia la relación riesgo-beneficio para pacientes o subgrupos de pacientes tratados por insuficiencia cardíaca, se informará a los pacientes a través de su clínica local de insuficiencia cardíaca.

Para el seguimiento específico del estudio, los datos del Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca, que se carga habitualmente en Statistics Denmark, se vincularán de forma anónima a las admisiones hospitalarias, diagnósticos, estado vital, causa de muerte, descripciones dispensadas y bioquímica del The Registro Nacional Danés de Pacientes, Sistema Danés de Registro Civil, Sistema de Información de Laboratorios Clínicos y Registro Nacional Danés de Prescripciones.

Se realizará un seguimiento de todos los pacientes independientemente de si se adhieren al grupo de asignación, pasan al otro grupo o suspenden la medicación. Sólo los pacientes que opten por no participar en el análisis no serán incluidos en el seguimiento.

Tratamiento concomitante Ningún otro tratamiento antes, durante o después del ensayo eximirá a los pacientes de participar. Los pacientes pueden incluirse en otros estudios de investigación de forma concomitante e independiente de este protocolo.

Plan de gestión de datos Los datos se recopilarán y procesarán de conformidad con el Reglamento (CE) n.º 45/2001 y la legislación nacional de protección de datos que implementa el Reglamento (UE) 2016/679, respectivamente. La prueba está registrada en el Centro de conocimientos sobre cumplimiento de la protección de datos en la región central de Dinamarca. Todos los datos se almacenarán y analizarán en los servidores de Statistics Denmark a través de nuestro acuerdo con la División de Servicios de Investigación de Statistics Denmark. El registro de los pacientes que opten por no participar en el estudio se recopilará en papel y se ingresará en una base de datos REDcap. Después del período de asignación, antes de realizar cualquier análisis, la base de datos REDcap de pacientes que han optado por no participar se cargará en el servidor de Statistics Denmark y se pseudoanonimizará. Esto permitirá a los investigadores excluir a los pacientes que hayan optado por no participar en todos los análisis. Los datos se almacenarán durante 25 años, después de los cuales los formularios de exclusión serán destruidos.

Datos de origen Todos los datos se recopilarán de los registros centrales daneses. Por lo tanto, no habrá formularios de informe de casos; la única fuente de datos serán los formularios de exclusión voluntaria de los pacientes que han optado por no participar.

Análisis Criterio de valoración principal El criterio de valoración principal será un criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Criterios de valoración secundarios Mortalidad por todas las causas Primeras hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca Total de hospitalizaciones Diálisis

Análisis primario Regresión de riesgos proporcionales del tiempo hasta el criterio de valoración principal desde el momento en que se solicitó por primera vez una receta para un medicamento para la IC, comparando grupos de estrategias ajustados para el departamento de cardiología.

Análisis secundarios Análisis de rentabilidad de cada estrategia. La proporción de pacientes que permanecieron en tratamiento con ARM durante un mínimo de un año.

Cambio en la tasa de filtración glomerular estimada al año. Diferencia en la adherencia al GDMT Diferencia en el resultado informado por el paciente.

Cohorte de pacientes para análisis La cohorte de pacientes estará formada por todos los pacientes registrados en el Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca durante el período de asignación con FEVI ≤40%, excluidos los pacientes que habían optado por no participar en el estudio.

Consideraciones sobre el tamaño de la muestra Según los datos del Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca, los investigadores esperan que aproximadamente 4.000 pacientes se inscriban anualmente en el registro de insuficiencia cardíaca. En el Registro Danés de Insuficiencia Cardíaca, la mortalidad a 1 año es ≈10%. Con 24 grupos, cuatro períodos de asignación y un tamaño medio de grupo por período de asignación de 100 y suponiendo que el 12% de los pacientes en el grupo de control experimentan el resultado primario con una correlación intraclase de 0,03 y una autocorrelación de grupo de 0,8, habrá un 91 % de poder para detectar una reducción del 15% en el resultado primario en el grupo de intervención.

Los análisis estadísticos se realizarán de acuerdo con la recomendación de la declaración CONSORT para ensayos grupales. Los resultados primarios se evaluarán como intención de tratar. Se realizará un análisis de variables instrumentales, donde se utiliza la aleatorización por conglomerados como instrumento para recibir tratamiento.

Se presentarán los resultados de los subgrupos. Estos se especificarán previamente antes de la finalización del ensayo. Los análisis de subgrupos ya planificados son edad, sexo, clase NYHA, infarto de miocardio previo, revascularización previa, hipertensión, diabetes tipo 2, estadios de enfermedad renal crónica, fibrilación/aleteo auricular y estatus socioeconómico. Se preparará un plan de análisis estadístico detallado antes de la finalización del estudio.

Seguridad Los pacientes serán tratados según la práctica clínica estándar. Por lo tanto, la seguridad de los participantes del estudio es igual a la de los pacientes que no participan en el estudio.

Todas las clínicas danesas de insuficiencia cardíaca tienen una sólida experiencia en el inicio de GDMT para la HFrEF, incluido el seguimiento de la seguridad del paciente como parte de la práctica común. Los pacientes dados de alta de las clínicas ambulatorias serán seguidos por su médico de cabecera con evaluaciones de seguridad periódicas como parte de la práctica común. Como a los pacientes se les prescribe el mismo tratamiento médico, los investigadores no esperan ningún cambio en el número total de complicaciones.