La séquence des médicaments contre l'insuffisance cardiaque est-elle importante

Cette étude vise à examiner si l'initiation initiale de l'ARM suivie des soins habituels de titration du médicament HFrEF avec l'ECA ou l'ARB, les inhibiteurs du SGLT2 et les bêtabloquants peuvent améliorer les résultats cliniques par rapport à l'approche de soins habituelle (ACEi/ARB ou ARNi, BB , SGLT2i suivi de MRA). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'initiation initiale de l'ARM pourrait améliorer l'observance du traitement par ARM. Pour tester cette hypothèse, un essai contrôlé randomisé en grappes sera réalisé comparant deux stratégies : [1] initiation initiale de l'ARM suivie des soins habituels d'augmentation de la dose du médicament HFrEF par rapport à la voiture habituelle (ACEi/ARB ou ARNi, BB, SGLT2i suivi de ARM). Cette étude fournira des informations précieuses sur l'impact de l'initiation initiale de l'ARM sur les résultats pour les patients, conduisant potentiellement à un changement dans la prise en charge de l'ICFrEF.

Méthodes

Design CROWD-Sequence est une étude d'efficacité comparative croisée randomisée en cluster.

Intervention Tous les patients recevront un traitement conformément aux directives nationales, qui incluent les 4 piliers du traitement moderne de l'ICFrEF. L'intervention consiste uniquement à savoir si la clinique d'insuffisance cardiaque lance l'ARM dès la première visite, par rapport au lancement de l'ARM plus tard lors de la titration du médicament HFrEF.

Attribution des clusters Chaque clinique d'insuffisance cardiaque participante sera répartie en quatre périodes (clusters) : deux périodes avec initiation initiale de l'ARM suivie des soins habituels du médicament HFrEF et deux périodes avec soins habituels de titration du médicament HFrEF avec initiation de l'ARM à un moment donné. stade ultérieur. Les cliniques d'insuffisance cardiaque seront réparties au hasard et alterneront entre les deux stratégies chaque année. La durée totale estimée de participation à chaque clinique d’insuffisance cardiaque est de quatre ans. La randomisation est ouverte. La randomisation des cliniques d'insuffisance cardiaque sera réalisée de manière 1:1. Les détails des périodes de randomisation et d'attribution seront stockés chez le sponsor.

Si un cluster doit s'arrêter avant deux ans en raison de changements organisationnels (par exemple, si la clinique d'insuffisance cardiaque est fermée ou fusionnée avec une autre clinique), les enquêteurs peuvent modifier la durée des périodes restantes pour ce cluster afin d'obtenir des périodes d'allocation compatibles.

Départements éligibles Les départements danois de cardiologie dotés d'une clinique d'insuffisance cardiaque relevant du registre danois de l'insuffisance cardiaque sont éligibles. Toutes les personnes de contact responsables sont répertoriées à l’annexe 1. Chaque personne de contact se conformera aux exigences du protocole. De plus, les 26 cliniques d'insuffisance cardiaque auront les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion quelle que soit leur attribution de cluster.

Patients éligibles

Les patients seront identifiés lors de leur inscription dans le registre danois de l'insuffisance cardiaque. Tous les patients de ≥ 18 ans qui reçoivent un diagnostic récent d'ICFr et qui sont affectés à une clinique externe pour la titration du traitement médical dirigé par les lignes directrices pour l'ICFr dans les services de cardiologie participants sont candidats à l'étude. Les patients seront informés de l'étude et auront la possibilité de se retirer de toutes les analyses.

Les critères d'inclusion dans le registre danois de l'insuffisance cardiaque sont décrits dans Schjoedt et al., 2016. [11] En bref, les patients inscrits au registre doivent être âgés de 18 ans ou plus et avoir un premier contact à l'hôpital avec une insuffisance cardiaque comme diagnostic principal selon les critères de la Société européenne de cardiologie.

Information aux patients

Les patients éligibles seront informés de l'essai par le biais d'affiches et de dépliants dans le département. Leur médecin traitant ou leur infirmière les informera directement lors du début du traitement par l'HFrEF. Ils seront informés que le département fait partie d'un effort national visant à comparer deux stratégies similaires et seront informés de la stratégie spécifique actuellement utilisée par la clinique d'insuffisance cardiaque. Les patients auront la possibilité de se retirer de toutes les analyses. Ceux qui choisissent de se désinscrire seront enregistrés dans une base de données REDCap accessible au niveau national.

Traitement dans les bras d'attribution

Le traitement en clusters respectera les directives danoises et européennes. Les médecins traitants traiteront les patients selon la pratique clinique générale. La randomisation concerne uniquement le moment où l’ARM est initiée, et non le médicament réellement prescrit. Le traitement recommandé par les lignes directrices respectera les directives danoises et européennes. Les médecins traitants traiteront les patients selon la pratique clinique générale. Si un patient présente une contre-indication à une classe de médicaments spécifique (par ex. hypersensibilité à la substance active, etc.), cette classe de médicaments ne sera pas prescrite au patient. Une analyse des variables instrumentales dans l'analyse par protocole sera utilisée pour tenir compte de cette confusion potentielle par (contre)indication. Il n'y aura pas de visites de patients supplémentaires en raison de l'étude, et il n'y aura pas de charge économique accrue pour le patient.

Information des départements sur les activités de l'essai et l'attribution du traitement

Les cliniques d'insuffisance cardiaque seront informées des activités de l'essai de trois manières : 1) toutes les personnes de contact de chaque clinique d'insuffisance cardiaque recevront le protocole ainsi que des instructions écrites sur la conduite de l'essai ; 2) toutes les cliniques d'insuffisance cardiaque se verront proposer une réunion individuelle sur la conduite de l'essai ; et 3) pendant l'essai, toutes les cliniques d'insuffisance cardiaque pourront contacter les enquêteurs principaux pour toute question concernant la conduite de l'essai. Les cliniques d’insuffisance cardiaque changent de stratégie de traitement chaque année. Les cliniques d'insuffisance cardiaque seront contactées 3 à 4 semaines avant le basculement annuel prévu pour leur rappeler le basculement à venir. De plus, toutes les cliniques d'insuffisance cardiaque recevront des autocollants à apposer sur les écrans d'ordinateur, indiquant quelle stratégie utiliser dans la période en cours et quand aura lieu le prochain croisement. Pour répondre aux questions, tous les départements se voient proposer une réunion physique ou en ligne avant le basculement annuel.

Collecte de données pendant la période d'attribution Aucune donnée liée à l'étude sur des patients individuels ne sera collectée pendant la période d'attribution, il n'y aura donc pas de formulaires de rapport de cas.

Suivi Les patients seront suivis selon les normes de soins habituelles dans leurs cliniques d'insuffisance cardiaque respectives. Comme il n'y a aucun écart par rapport à la pratique clinique habituelle, sauf quand initier l'ARM, les patients ne seront ni vus ni suivis dans le cadre d'un protocole d'étude. Les médecins traitants interrompront le traitement à leur discrétion selon la pratique habituelle. L'arrêt ou le croisement n'exemptera pas les patients de l'étude, n'entraînera pas de procédures supplémentaires et ne sera pas signalé au promoteur-investigateur. Il n’y aura donc pas de suivi spécifique au protocole. Si de nouvelles informations apparaissent sur l'un des GDMT, y compris des informations modifiant le rapport risque-bénéfice pour les patients ou les sous-groupes de patients traités pour insuffisance cardiaque, les patients en seront informés via leur clinique locale d'insuffisance cardiaque.

Pour le suivi spécifique à l'étude, les données du registre danois de l'insuffisance cardiaque, qui sont régulièrement téléchargées vers Statistics Denmark, seront liées sous forme anonyme aux admissions à l'hôpital, aux diagnostics, à l'état vital, à la cause du décès, aux descriptions délivrées et à la biochimie du Registre national danois des patients, système d'enregistrement civil danois, système d'information des laboratoires cliniques et registre national danois des prescriptions.

Tous les patients seront suivis, qu'ils adhèrent au bras d'attribution, passent à l'autre bras ou arrêtent le traitement. Seuls les patients qui se désistent de l'analyse ne seront pas inclus dans le suivi.

Traitement concomitant Aucun autre traitement avant, pendant ou après l'essai ne dispensera les patients de participation. Les patients peuvent être inclus dans d'autres études de recherche concomitamment et indépendamment de ce protocole.

Plan de gestion des données Les données seront collectées et traitées conformément au règlement (CE) n° 45/2001 et à la législation nationale sur la protection des données mettant en œuvre le règlement (UE) 2016/679, respectivement. L'essai est enregistré auprès du Centre de connaissances sur la conformité en matière de protection des données dans la région centrale du Danemark. Toutes les données seront stockées et analysées sur les serveurs de Statistics Denmark grâce à notre accord avec la Division des services de recherche de Statistics Denmark. L'enregistrement des patients qui se retirent de l'étude sera collecté sur papier et saisi dans une base de données REDcap. Après la période d'attribution, avant toute analyse, la base de données REDcap des patients qui se sont désistés sera téléchargée sur le serveur de Statistics Denmark et pseudo-anonymisée. Cela permettra aux enquêteurs d'exclure les patients qui se sont retirés de toutes les analyses. Les données seront conservées pendant 25 ans, après quoi les formulaires de désinscription seront détruits.

Données sources Toutes les données seront collectées à partir des registres centraux danois. Par conséquent, il n’y aura pas de formulaires de rapport de cas ; les seules données sources seront les formulaires de désinscription des patients qui se sont désistés.

Analyse Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal sera un critère d'évaluation combiné de mortalité toutes causes confondues ou de première hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Critères secondaires Mortalité toutes causes confondues Premières hospitalisations pour insuffisance cardiaque Total des hospitalisations Dialyse

Analyse principale Régression du risque proportionnel du temps jusqu'au critère d'évaluation principal à partir du moment de la première demande de prescription pour un médicament contre l'IC, en comparant les groupes de stratégies ajustés pour le service de cardiologie.

Analyses secondaires Analyse coût-efficacité de chaque stratégie. La proportion de patients qui sont restés sous traitement ARM pendant au moins un an.

Modification du débit de filtration glomérulaire estimé à un an. Différence dans l'observance du GDMT Différence dans les résultats rapportés par les patients.

Cohorte de patients pour analyse La cohorte de patients sera composée de tous les patients inscrits dans le registre danois de l'insuffisance cardiaque pendant la période d'attribution avec une FEVG ≤ 40 %, à l'exclusion des patients qui s'étaient retirés de l'étude.

Considérations sur la taille de l'échantillon Sur la base des données du registre danois de l'insuffisance cardiaque, les enquêteurs s'attendent à ce qu'environ 4 000 patients soient inscrits dans le registre de l'insuffisance cardiaque chaque année. Dans le registre danois de l'insuffisance cardiaque, la mortalité à un an est d'environ 10 %. Avec 24 clusters, quatre périodes d'allocation et une taille moyenne de cluster par période d'allocation de 100 et en supposant que 12 % des patients du bras témoin présentent le résultat principal avec une corrélation intraclasse de 0,03 et une autocorrélation de cluster de 0f 0,8, il y aura un 91 % de puissance pour détecter une réduction de 15 % du résultat principal dans le groupe d'intervention.

Les analyses statistiques seront effectuées conformément aux recommandations de la déclaration CONSORT pour les essais en grappes. Les résultats primaires seront évalués en intention de traiter. Une analyse des variables instrumentales sera effectuée, où la randomisation en grappes est utilisée comme instrument pour recevoir un traitement.

Les résultats des sous-groupes seront présentés. Ceux-ci seront prédéfinis avant la fin de l’essai. Les analyses de sous-groupes déjà planifiées sont l'âge, le sexe, la classe NYHA, les antécédents d'infarctus du myocarde, les revascularisations antérieures, l'hypertension, le diabète de type 2, les stades de la maladie rénale chronique, la fibrillation/flutter auriculaire et le statut socio-économique. Un plan d'analyse statistique détaillé sera préparé avant la fin de l'étude.

Sécurité Les patients seront traités conformément à la pratique clinique standard. Par conséquent, la sécurité des participants à l’étude est égale à celle des patients qui ne participent pas à l’étude.

Toutes les cliniques danoises d'insuffisance cardiaque ont une solide expérience dans la mise en place d'une GDMT pour l'ICFrEF, y compris la surveillance de la sécurité des patients dans le cadre de la pratique courante. Les patients sortis des cliniques externes seront suivis par leur médecin généraliste avec des évaluations de sécurité régulières dans le cadre de la pratique courante. Comme les patients se voient prescrire le même traitement médical, les enquêteurs ne s'attendent à aucun changement dans le nombre global de complications.