A sequência da medicação para insuficiência cardíaca é importante

Este estudo tem como objetivo examinar se o início inicial da ARM seguido pelos cuidados habituais de titulação da medicação para ICFEr com ECA ou BRA, inibidores de SGLT2 e betabloqueadores podem melhorar os resultados clínicos em comparação com a abordagem de tratamento usual (ACEi/ARB ou ARNi, BB , SGLT2i seguido por MRA). Os investigadores levantam a hipótese de que o início inicial da ARM pode aumentar a adesão à terapia ARM. Para testar esta hipótese, um ensaio clínico randomizado controlado será realizado comparando duas estratégias: [1] início inicial da ARM seguido pelo cuidado usual de titulação ascendente da medicação para ICFEr versus carro usual (ACEi/ARB ou ARNi, BB, SGLT2i seguido por ARM). Este estudo fornecerá informações valiosas sobre se o início antecipado da ARM impacta os resultados dos pacientes, levando potencialmente a uma mudança no manejo da ICFEr.

Métodos

Design CROWD-Sequence é um estudo de eficácia comparativa cruzado randomizado por cluster.

Intervenção Todos os pacientes receberão tratamento de acordo com as diretrizes nacionais, que incluem todos os 4 pilares do tratamento moderno da ICFEr. A intervenção consiste apenas em saber se a clínica de insuficiência cardíaca inicia a ARM antecipadamente na primeira consulta, em comparação com o início da ARM mais tarde, na titulação da medicação para ICFEr.

Alocação de cluster Cada clínica de insuficiência cardíaca participante será alocada em quatro períodos (clusters): dois períodos com início antecipado de ARM seguida de cuidados habituais com medicação para ICFEr e dois períodos com cuidados habituais de titulação de medicação para ICFEr com início de ARM em um fase posterior. As clínicas de insuficiência cardíaca serão alocadas aleatoriamente e alternarão entre as duas estratégias anualmente. O tempo total estimado de participação para cada clínica de insuficiência cardíaca é de quatro anos. A randomização não é cega. A randomização das clínicas de insuficiência cardíaca será realizada na proporção 1:1. Detalhes dos períodos de randomização e alocação serão armazenados no Patrocinador.

Se um cluster estiver programado para parar antes de dois anos devido a mudanças organizacionais (por exemplo, se a clínica de insuficiência cardíaca for fechada ou fundida com outra clínica), os investigadores podem alterar a duração dos períodos restantes desse cluster para obter períodos de alocação compatíveis.

Departamentos elegíveis Os departamentos de cardiologia dinamarqueses com uma clínica de insuficiência cardíaca reportada ao Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca são elegíveis. Todas as pessoas de contato responsáveis ​​estão listadas no Apêndice 1. Cada pessoa de contato cumprirá os requisitos do protocolo. Além disso, todas as 26 clínicas de insuficiência cardíaca terão os mesmos critérios de inclusão e exclusão, independentemente da alocação do cluster.

Pacientes elegíveis

Os pacientes serão identificados quando registrados no Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca. Todos os pacientes ≥18 anos de idade que foram recentemente diagnosticados com ICFEr e são alocados em um ambulatório para titulação da terapia médica orientada por diretrizes para ICFER nos departamentos de cardiologia participantes são candidatos para o estudo. Os pacientes serão informados sobre o estudo e terão a opção de cancelar todas as análises.

Os critérios para inclusão no Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca estão descritos em Schjoedt et al., 2016. [11] Em resumo, os pacientes inscritos no registro devem ter 18 anos ou mais e ter contato hospitalar pela primeira vez com insuficiência cardíaca como diagnóstico primário usando os critérios da Sociedade Europeia de Cardiologia.

Informações aos pacientes

Os pacientes elegíveis serão informados sobre o estudo por meio de cartazes e folhetos no departamento. O médico ou enfermeiro responsável pelo tratamento irá informá-los diretamente quando iniciar a medicação para ICFEr. Eles serão informados de que o departamento faz parte de um esforço nacional para comparar duas estratégias semelhantes e serão informados sobre a estratégia específica atualmente utilizada pela clínica de insuficiência cardíaca. Os pacientes terão a oportunidade de cancelar todas as análises. Aqueles que optarem por não participar serão registrados em um banco de dados REDCap acessível nacionalmente.

Tratamento em braços de alocação

O tratamento em grupos seguirá as diretrizes dinamarquesas e europeias. Os médicos responsáveis ​​​​tratarão os pacientes de acordo com a prática clínica geral. A randomização considera apenas o momento em que a ARM é iniciada, e não o medicamento real prescrito. O tratamento recomendado pelas diretrizes irá aderir às diretrizes dinamarquesas e europeias. Os médicos responsáveis ​​​​tratarão os pacientes de acordo com a prática clínica geral. Se um paciente tiver contraindicação para uma classe específica de medicamentos (por exemplo, hipersensibilidade à substância ativa etc.), então o paciente não receberá prescrição desta classe de medicamentos. Uma análise de variável instrumental na análise por protocolo será usada para permitir essa confusão potencial por (contra) indicação. Não haverá visitas extras de pacientes devido ao estudo e não haverá nenhum aumento de carga econômica para o paciente.

Informações aos departamentos sobre atividades no estudo e alocação de tratamento

As clínicas de insuficiência cardíaca serão instruídas nas atividades do estudo de três maneiras: 1) todas as pessoas de contato em cada clínica de insuficiência cardíaca receberão o protocolo juntamente com instruções escritas sobre a condução do estudo; 2) será oferecida a todas as clínicas de insuficiência cardíaca uma reunião individual sobre a condução do ensaio; e 3) durante o estudo, todas as clínicas de insuficiência cardíaca poderão entrar em contato com os investigadores principais com perguntas sobre a condução do estudo. As clínicas de insuficiência cardíaca mudam de estratégia de tratamento anualmente. As clínicas de insuficiência cardíaca serão contatadas 3-4 semanas antes da mudança anual programada para lembrá-los da próxima mudança. Além disso, todas as clínicas de insuficiência cardíaca receberão adesivos para serem colados nos monitores dos computadores, informando qual estratégia utilizar no período atual e quando ocorrerá o próximo cruzamento. Para responder a dúvidas, todos os departamentos têm uma reunião física ou online antes da mudança anual.

Coleta de dados durante o período de alocação Nenhum dado relacionado ao estudo em pacientes individuais será coletado durante o período de alocação, portanto não haverá formulários de relato de caso.

Acompanhamento Os pacientes serão acompanhados de acordo com o padrão usual de atendimento em suas respectivas clínicas de insuficiência cardíaca. Como não há desvio da prática clínica habitual, exceto quando iniciar a ARM, os pacientes não serão atendidos ou acompanhados como parte de um protocolo de estudo. Os médicos assistentes interromperão o tratamento a seu critério, de acordo com a prática usual. A descontinuação ou cruzamento não isentará os pacientes do estudo, acarretará procedimentos adicionais e não será relatado ao investigador-patrocinador. Portanto, não haverá acompanhamento específico do protocolo. Caso surjam novas informações sobre um dos GDMTs, incluindo informações que alterem a relação risco-benefício para pacientes ou subgrupos de pacientes tratados para insuficiência cardíaca, os pacientes serão informados sobre isso através da clínica local de insuficiência cardíaca.

Para acompanhamento específico do estudo, os dados do Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca, que é rotineiramente carregado no Statistics Denmark, serão vinculados de forma anônima a internações hospitalares, diagnósticos, estado vital, causa de morte, descrições dispensadas e bioquímica do The Registo Nacional de Pacientes Dinamarquês, Sistema de Registo Civil Dinamarquês, Sistema de Informação de Laboratórios Clínicos e Registo Nacional de Prescrição Dinamarquês.

Todos os pacientes serão acompanhados independentemente de aderirem ao braço de alocação, passarem para o outro braço ou descontinuarem a medicação. Somente os pacientes que optarem por não participar da análise não serão incluídos no acompanhamento.

Tratamento concomitante Nenhum outro tratamento antes, durante ou depois do estudo isentará os pacientes da participação. Os pacientes podem ser incluídos em outras pesquisas concomitantemente e independentemente deste protocolo.

Plano de gestão de dados Os dados serão recolhidos e processados ​​em conformidade com o Regulamento (CE) n.º 45/2001 e a legislação nacional de proteção de dados que implementa o Regulamento (UE) 2016/679, respetivamente. O teste está registrado no Centro de Conhecimento sobre Conformidade de Proteção de Dados na Região Central da Dinamarca. Todos os dados serão armazenados e analisados ​​nos servidores da Statistics Denmark através do nosso acordo com a Divisão de Serviços de Pesquisa da Statistics Denmark. O registro dos pacientes que optarem por não participar do estudo será coletado em papel e inserido em um banco de dados REDcap. Após o período de alocação, antes de qualquer análise ser realizada, o banco de dados REDcap de pacientes que optaram por não participar será carregado no servidor da Statistics Denmark e pseudo-anonimizado. Isso permitirá que os investigadores excluam os pacientes que optaram por não participar de todas as análises. Os dados serão armazenados por 25 anos, após os quais os formulários de exclusão serão destruídos.

Dados de origem Todos os dados serão recolhidos dos registos centrais dinamarqueses. Portanto, não haverá formulários de relato de caso; os únicos dados de origem serão os formulários de opt-out dos pacientes que optaram por não participar.

Análise Endpoint primário O endpoint primário será um endpoint combinado de mortalidade por todas as causas ou primeira hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca.

Desfechos secundários Mortalidade por todas as causas Primeiras hospitalizações por insuficiência cardíaca Total de hospitalizações Diálise

Análise primária Regressão de risco proporcional ao tempo até o desfecho primário a partir do momento da primeira solicitação de prescrição de medicamento para IC, comparando clusters de estratégias ajustados para o departamento de cardiologia.

Análises secundárias Análise de custo-efetividade de cada estratégia. A proporção de pacientes que permaneceram em tratamento com ARM por no mínimo um ano.

Alteração na taxa de filtração glomerular estimada em um ano. Diferença na adesão ao GDMT Diferença no resultado relatado pelo paciente.

Coorte de pacientes para análise A coorte de pacientes consistirá de todos os pacientes registrados no Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca durante o período de alocação com FEVE ≤40%, excluindo os pacientes que optaram por não participar do estudo.

Considerações sobre o tamanho da amostra Com base nos dados do Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca, os investigadores esperam que aproximadamente 4.000 pacientes sejam inscritos no registro de insuficiência cardíaca anualmente. No Registro Dinamarquês de Insuficiência Cardíaca, a mortalidade em 1 ano é de ≈10%. Com 24 clusters, quatro períodos de alocação e um tamanho médio de cluster por período de alocação de 100 e assumindo que 12% dos pacientes no braço de controle experimentam o resultado primário com uma correlação intraclasse de 0,03 e uma autocorrelação de cluster 0f 0,8, haverá um 91 % de poder para detectar uma redução de 15% no resultado primário no grupo de intervenção.

As análises estatísticas serão realizadas de acordo com a recomendação da declaração CONSORT para ensaios de cluster. Os resultados primários serão avaliados como intenção de tratar. Será realizada uma análise de variável instrumental, onde a randomização por cluster é utilizada como instrumento para recebimento do tratamento.

Os resultados dos subgrupos serão apresentados. Eles serão pré-especificados antes do término do teste. As análises de subgrupos já planejadas são idade, sexo, classe NYHA, infarto do miocárdio prévio, revascularização prévia, hipertensão, diabetes tipo 2, estágios de doença renal crônica, fibrilação/flutter atrial e status socioeconômico. Um plano de análise estatística detalhado será preparado antes do término do estudo.

Segurança Os pacientes serão tratados de acordo com a prática clínica padrão. Portanto, a segurança dos participantes do estudo é igual à dos pacientes que não participam do estudo.

Todas as clínicas dinamarquesas de insuficiência cardíaca têm forte experiência no início do GDMT para ICFEr, incluindo o monitoramento da segurança do paciente como parte da prática comum. Os pacientes que recebem alta das clínicas ambulatoriais serão acompanhados por seu clínico geral com avaliações regulares de segurança como parte da prática comum. Como os pacientes recebem a mesma terapia médica, os investigadores não esperam quaisquer alterações no número total de complicações.