ネオアジュバントオラパリブ併用卵巣がん標的研究 (NEOCATS)

包含基準:

1. インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可
2. 組織学的に証明された高悪性度漿液性卵巣/卵管または原発性腹膜癌。
3. 高度の漿液性卵巣/卵管または原発性腹膜癌に対して化学療法の経験がない。
4. FIGO ステージ IVA/B の疾患は、初回減量手術には適さないが、治療反応が示された場合はインターバル外科的減量手術に進む意図が必要です
5. 患者は、追加のトランスレーショナルエンドポイントを得るために術前スクリーニング生検を実施できる疾患を患っているか、HRR経路検査を含む追加のトランスレーショナルエンドポイントを得るために十分なアーカイブ組織が利用可能である必要があります。
6. コンピュータ断層撮影 (CT) (または CT が禁忌の場合は磁気共鳴画像法 [MRI]) によってベースラインで正確に評価でき、RECIST 1.1 に従って繰り返し評価するのに適した、少なくとも 1 つの測定可能な病変。 ベースラインスキャンは、治験治療の最初の投与前の28日以内に取得する必要があります。
7. 年齢 18 歳以上。
8. 体重 >30kg
9. 研究登録から 7 日以内の ECOG パフォーマンスステータスが 0 ～ 1。
10. 平均余命は4か月以上。

11. 初回投与前 14 日以内の臓器および骨髄の機能が正常であること（以下を含む）。

    1. 血小板 ≥100x109/L
    2. ヘモグロビン 10 g/dL 以上で、過去 28 日間に輸血を行っていない
    3. ANC ≥ 1.5 X 109/L
    4. ギルバート症候群による場合を除き、総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
    5. AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5×ULN、肝転移がない場合、肝転移が存在する場合は≤5×ULN でなければならない
    6. Cockroft-Gault 方程式を使用するか、24 時間の尿検査に基づく推定クレアチニン クリアランス ≥51 mL/min

12. 不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行っている妊娠の可能性のある女性は、インフォームドコンセントの署名時から、治験治療を受けている期間全体および治験治療後の少なくとも6か月間、少なくとも1つの許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。オラパリブの最終投与後、ベバシズマブの最終投与から少なくとも6か月間、デュルバルマブの最終投与から少なくとも90日間、またはこれらの期間中はいかなる形態の性交も完全に/完全に控えなければなりません。

    女性患者の不妊手術を受けていない男性パートナーは、この期間中ずっと男性用コンドームと殺精子剤を使用しなければなりません。

    この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と相談する必要があります。 薬物治療期間と薬物休薬期間の合計期間中、性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。

13. 閉経後、または妊娠の可能性のある女性の非妊娠状態の証拠：治験治療後28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。 閉経後は次のように定義されます。

    1. 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上無月経が続いている
    2. 50歳未満の女性の閉経後の範囲における黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
    3. 最終月経が1年以上前に行われた放射線誘発卵巣摘出術
    4. 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
    5. 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
14. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
15. 予定された来院、治療計画、研究生検、臨床検査、およびその他の研究手順に従う被験者の意欲と能力。

除外基準:

1. 既知の生殖系列BRCA1/2変異保有者、または既知の体細胞性BRCA1/2変異関連HGSOC（スクリーニング前）
2. -トリプレット配合剤（オラパリブ、デュルバルマブ、ベバシズマブ）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
3. 登録後4週間以内の、全身療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、生物学的療法、化学療法、その他の新規薬剤または治験薬を含む他の抗がん療法の使用。
4. 登録後4週間以内に治験薬を用いた別の臨床試験に参加した場合
5. 治療群の割り当てに関係なく、デュルバルマブ研究を含む免疫チェックポイント阻害剤による治療歴がある
6. 観察的（非介入）臨床研究であるか、介入研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究への同時登録。
7. 過去5年間にこのがん診断またはその他のがん診断に対してPARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4標的療法を受けたことがある。

8. 以前に抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4の投与を受けた患者：

   1. 以前の免疫療法の永久中止につながるような毒性を経験してはなりません。
   2. 以前の免疫療法を受けている間のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
   3. 以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連神経学的AEまたは眼科AEを経験していない必要があります。 注: グレード 2 以下の内分泌 AE の患者は、適切な補充療法で安定的に維持されており、無症状であれば登録が許可されます。
   4. AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とせず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在1日あたり> 10 mgのプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていない必要があります。
9. 過去5年以内のその他の悪性腫瘍（ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療された子宮頸部上皮内がん、上皮内乳管がん、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん、またはその他の固形腫瘍（骨髄関与なし）） 5年以上病気の証拠がなく治癒治療を受けている。
10. 患者は、重篤な制御されていない医学的障害、非悪性の全身性疾患、または活動性の制御されていない感染症により、医療リスクが低いと考えていました。 例には、制御されていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影法（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を妨げる精神疾患。
11. 経口投与薬を飲み込むことができない患者および治験薬の吸収を妨げる可能性がある胃腸障害のある患者
12. 研究者によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓状態を示す安静時心電図（例: 不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、470ミリ秒を超えるQTcF延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者。
13. フリデリシアの公式 (QTcF) を使用して心拍数を補正した平均 QT 間隔 3 回の ECG (5 分間隔で 15 分以内) から計算された 470 ミリ秒以上。

14. -以前の抗がん療法による未解決の毒性（NCI CTCAEグレード≧​​2）。ただし、脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値は除く。

    1. グレード 2 以上の神経障害のある患者は、スポンサーと相談した後、ケースバイケースで評価されます。
    2. デュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、スポンサーとの協議後にのみ参加することができる。
15. 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病、またはMDS/AMLを示唆する特徴を有する患者。
16. 研究治療開始後2週間以内に大手術を受け、患者は大手術の影響から回復していなければならない。
17. 過去に同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）を受けたことがある。
18. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう
19. 軟髄膜癌の病歴
20. -穿孔および制御不能な出血または凝固障害のリスクが認識されているなど、ベバシズマブの使用に禁忌がある患者、現在腸閉塞の徴候および/または症状がある患者、または研究登録前28日以内に腸閉塞の徴候および/または症状がある患者。
21. 既知の強力なチトクロムP450（CYP）3A（CYP3A）阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットで追加免疫したプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン）の併用、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）。 研究治療を開始する前に必要な休薬期間は2週間です。 既知の強力なCYP3A誘導剤（例、フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート）または中程度のCYP3A誘導剤（例、ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）の併用。 研究治療を開始する前に必要な休薬期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの場合は 5 週間、その他の薬剤の場合は 3 週間です。 詳細については表 3 を参照してください。
22. 症候性の制御不能な脳転移のある患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受けることができます。 脊髄圧迫のある患者。これに対する根治的な治療を受け、28日間臨床的に安定した疾患の証拠があるとみなされる場合を除く。
23. 活動性原発性免疫不全症の病歴。 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性 (HIV 1/2 抗体陽性) の患者は、ウイルス学が検出できない必要があります。 活動性結核感染症（病歴、身体検査、X線所見を含む臨床評価、または地域の慣行に沿った結核検査）は許可されません。
24. 既知の活動性肝炎（B型肝炎またはC型肝炎）を患っている患者。 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）を有する患者が適格である。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
25. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を行う意思のない生殖能力のある男性または女性の患者。
26. 登録前30日以内に弱毒生ワクチンを接種していること

27. 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患を含む[例: 大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、セリアック病、過敏性腸疾患、または下痢、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病を伴うその他の重篤な胃腸の慢性疾患] 、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など]) 治療開始前の過去 3 年以内の患者。 以下はこの基準の例外です。

    1. 白斑または脱毛症の患者
    2. 甲状腺機能低下症の患者（例： 橋本症候群後)、ホルモン補充療法で安定
    3. 全身治療を必要としない慢性皮膚疾患
    4. 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは研究スポンサーとの協議が必要です。
    5. 食事だけでコントロールできるセリアック病患者

28. -登録の最初の投与前の14日以内に免疫抑制薬を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

    1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、 関節内注射）
    2. 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
    3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例： CTスキャンの前投薬）。
29. -治験への参加や治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または治験結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で被験者を参加に不適切と判断する、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常この研究に参加します。
30. 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。