Estudio dirigido al cáncer de ovario combinado con olaparib neoadyuvante (NEOCATS)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Cáncer seroso de ovario/trompas de Falopio o peritoneal primario de alto grado histológicamente probado.
3. Sin tratamiento previo con quimioterapia para cáncer seroso de ovario/trompas de Falopio de alto grado o cáncer peritoneal primario.
4. La enfermedad en estadio FIGO IVA/B no es adecuada para la cirugía de citorreducción primaria, pero se debe tener la intención de proceder a una citorreducción quirúrgica a intervalos si se demuestra una respuesta al tratamiento.
5. Los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsias de detección preoperatorias para criterios de valoración traslacionales adicionales o disponibilidad de suficiente tejido de archivo para criterios de valoración traslacionales adicionales, incluida la prueba de la vía HRR.
6. Al menos una lesión mensurable que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante tomografía computarizada (TC) (o resonancia magnética [MRI] cuando la TC esté contraindicada) y sea adecuada para evaluaciones repetidas según RECIST 1.1. La exploración inicial debe obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Edad ≥18 años.
8. Peso corporal >30 kg
9. Estado funcional ECOG 0-1 dentro de los 7 días posteriores al registro del estudio.
10. Esperanza de vida > 4 meses.

11. Función normal de órganos y médula ósea dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, que incluye:

    1. Plaquetas ≥100x109/L
    2. Hemoglobina ≥10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    3. RAN ≥ 1,5 X 109/L
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert
    5. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5×LSN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5×LSN
    6. Aclaramiento de creatinina estimado ≥51 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-Gault o basándose en una prueba de orina de 24 horas

12. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar utilizar al menos 1 método anticonceptivo aceptable desde el momento de la firma del consentimiento informado, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después. última dosis de olaparib, durante al menos 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab, y al menos 90 días desde la última dosis de durvalumab, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual durante estos períodos de tiempo.

    Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente deben utilizar condón masculino más espermicida durante este período.

    La interrupción del uso de métodos anticonceptivos después de este punto debe discutirse con un médico responsable. No participar en actividades sexuales durante la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

13. Posmenopáusica o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. La posmenopausia se define como:

    1. Amenorrea durante 1 año o más después del cese de tratamientos hormonales exógenos
    2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    3. ooforectomía inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año
    4. menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo >1 año desde la última menstruación
    5. esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
15. Voluntad y capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las biopsias del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Portadores conocidos de la mutación BRCA1/2 de la línea germinal o HGSOC asociado a una mutación somática conocida de BRCA1/2 (antes de la detección)
2. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la combinación triplete (olaparib, durvalumab, bevacizumab).
3. Uso de cualquier otra terapia contra el cáncer, incluida la inmunoterapia sistémica, dirigida, hormonal, biológica, quimioterapia, otros agentes novedosos o agentes en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
4. Participación en otro ensayo clínico con un producto en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
5. Tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario, incluido el estudio con durvalumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento
6. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
7. Recibió previamente una terapia dirigida PARP/VEGF/PD/L-1/CTLA4 para este diagnóstico de cáncer o cualquier otro diagnóstico de cáncer en los últimos 5 años.

8. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

   1. No debe haber experimentado una toxicidad que haya llevado a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
   2. Todos los EA mientras reciben inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o hasta el valor inicial antes de la selección para este estudio.
   3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunológico ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endocrino de ≤Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen de manera estable con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
   4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el tratamiento de un EA, no haber experimentado recurrencia de un EA si se le vuelve a exponer y no necesita actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
9. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal de mama in situ, estadio 1, carcinoma de endometrio grado 1 u otros tumores sólidos (sin afectación de la médula ósea) tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años.
10. Los pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) exploración o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
11. Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
12. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF >470 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome congénito de QT largo.
13. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia).

14. Cualquier toxicidad no resuelta (grado NCI CTCAE ≥2) de una terapia anticancerígena previa, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

    1. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el patrocinador.
    2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el patrocinador.
15. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
16. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
17. Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
18. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
19. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
20. Pacientes con una contraindicación para el uso de bevacizumab, incluido el riesgo percibido de perforación y sangrado no controlado o trastorno de la coagulación, pacientes con signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal o signos y/o síntomas de obstrucción intestinal dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
21. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacina , eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas. Uso concomitante de inductores potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados de CYP3A (p. ej., bosentan, efavirenz, modafinilo) conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes. Consulte la Tabla 3 para obtener detalles completos.
22. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos hayan comenzado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para ello y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
23. Historia de inmunodeficiencia primaria activa. Los pacientes positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) deben tener una virología indetectable. No se permite la infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
24. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C). El virus de la hepatitis B activo (VHB) se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B y ausencia de HBsAg). Los pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
25. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad fértil que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
26. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción

27. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej. colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeitis, enfermedad de Graves , artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitiligo o alopecia
    2. Los pacientes con hipotiroidismo (p. ej. después del síndrome de Hashimoto) y estable con terapia de reemplazo hormonal
    3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el patrocinador del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta

28. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de inscripción. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej. inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej. Premedicación para la tomografía computarizada).
29. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para ingresar. en este estudio.
30. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y que es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.